1例重症肌无力患者的药学监护

王 芳，马春来，费玉泉，任心慈，刘 璐，张晓丽，桑翩翩，许静语

(安徽省淮北市人民医院药剂科，安徽淮北 235000)

重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是指主要由乙酰胆碱受体抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与、主要累及神经肌肉接头突触后膜乙酰胆碱受体的获得性自身免疫性疾病［1］。其发病原因包括自身免疫、被动免疫及药源性(如D-青霉胺等)因素等。MG平均发病率约为7.40/(10万人·年)［女性 7.14/(10万人·年)，男性 7.66/(10万人·年)］。MG在各个年龄阶段均可发病。在40岁之前，女性发病率高于男性，在40～50岁之间男女发病率相当，在50岁之后，男性发病率略高于女性。笔者通过在上海华山医院进修期间全程参加对1例重症肌无力患者的药学监护，探讨如何建立以药物治疗为重点的临床思维，更好地发挥临床药师的作用。

1 病例概况

患者，男性，48岁，身高175 cm，体重76 kg。因左眼睑下垂5年、右眼睑下垂伴四肢乏力8个月入院。

患者5年前无明显诱因出现左眼睑下垂，晨轻暮重，无肢体乏力、吞咽困难、饮水呛咳及呼吸困难，就诊于当地医院，胸部CT示:胸腺瘤，诊断为重症肌无力。行手术切除治疗，术后口服溴吡斯的明60 mg，tid，眼睑下垂症状好转。

8个月前，患者双眼睑再次下垂，伴四肢乏力，晨轻暮重，无饮水呛咳、吞咽困难及呼吸困难，至医院就诊，予强的松20 mg，qd，2月内逐渐加至45 mg，qd，患者肌力基本恢复，但眼睑下垂症状改善不明显，偶有睑痉挛。遂予地塞米松15 mg，静滴，qd 治疗 7 d，加用泰必利 100 mg，tid，患者眼睑下垂症状仍无明显改善，四肢有轻度乏力。

2013年5月10日，患者再次就诊于上海华山医院，考虑患者肝炎活动期且有肝功能异常，未予大剂量激素治疗，给予恩替卡韦片0.5 mg，qd抗病毒及保肝治疗。患者出院后继续抗病毒及保肝治疗，并于感染科肝炎门诊随访，2013年6月17日复查相关指标提示HBV-DNA低于检测下限，为行大剂量激素治疗收住入院。

查体:双侧眼睑下垂，约9-3点，疲劳试验(+)，双侧眼球各向活动均较差，闭目差，抬头肌力4级，双上肢肌力5级，双下肢肌力近端4级，远端5级，感觉正常，反射正常，病理征未引出。

入院诊断:重症肌无力(全身型)。

2 主要治疗经过

入院第1天，根据查体等检查，诊断患者为重症肌无力(全身型)，给予抗胆碱酯酶药物溴吡斯的明片，60 mg，口服，tid;注射用甲泼尼龙(甲强龙)，500 mg，静滴，qd。鉴于大剂量的激素可以导致应激性消化道溃疡，导致钾流失，引起骨骼系统的异常，导致骨质疏松，给予患者注射用奥美拉唑钠(奥克)，40 mg，静注，qd 护胃;氯化钾缓释片，1.0 g，口服，bid补钾;碳酸钙D3片，1片，口服，qd补钙。患者既往肝炎病史，肝功能异常，入院当天实验室数据显示:谷丙转氨酶(ALT)132 U·L-1↑，谷草转氨酶(AST)61 U·L-1↑，且糖皮质激素也有导致肝功能异常的不良反应，给予恩替卡韦片(博路定)，0.5 mg，口服，qd抗乙肝病毒;复方甘草酸苷注射液(美能)，60 mL，静滴，qd保肝治疗。

入院第6天，患者眼睑下垂症状、肢体肌力同前，实验室数据显示:空腹血糖8.2 mmol·L-1↑，患者既往无高血糖病史，考虑为激素使用所致。患者500 mg甲强龙治疗已经5 d，将糖皮质激素阶梯减量为注射用甲泼尼龙，240 mg，静滴，qd，余治疗方案同前。

入院第7天，患者眼睑、肢体肌力同前。患者主诉晚间睡眠欠佳，凌晨2、3点方能入睡，予加用复方枣仁胶囊0.4 g，口服，qn，改善睡眠。

入院第9天，患者肌无力症状同前，实验室数据显示:ALT 65 U·L-1↑，AST 14 U·L-1，空腹血糖7.2 mmol·L-1↑，肝功能、血糖水平趋于好转趋势，继续给予保肝与抗乙肝病毒治疗。患者电解质水平提示:血钾3.3 mmol·L-1↓，糖皮质激素与复方甘草酸苷均可导致血钾水平下降，低钾血症会刺激神经肌肉系统，出现身体疲乏、软弱无力、反应迟钝等症状，甚至出现四肢抽搐、全身性肌无力和昏迷，也会使呼吸吞咽困难，加重患者肌无力的症状，遂增加补钾药物氯化钾缓释片剂量至1.0 g，tid，临床药师嘱患者多食用钾含量高的食物，如瘦肉、绿叶蔬菜、香蕉、豆制品等。

入院第11天，患者双眼睑下垂症状有所好转，睡眠好转，服用复方枣仁胶囊后，手心、脚心及肢体有灼热感，遂停用助眠药物复方枣仁胶囊，注射用甲泼尼龙继续减量至80 mg，静滴，qd。

入院第13天，双眼睑下垂症状进一步好转，患者主诉腹胀不适，大便不出，考虑为激素所致，给予乳果糖口服液，15 mL，口服，tid缓解症状，临床药师嘱患者辅以腹部顺时针按摩，多吃纤维素食物，多吃水果，多饮水，定时排便。

入院第16天，患者神清，双眼睑下垂症状进一步好转，腹胀，便秘症状改善，停用乳果糖，糖皮质激素改为醋酸泼尼松片60 mg，口服，患者出院。

出院医嘱:溴吡斯的明片60 mg，tid;醋酸泼尼松片60 mg，qd;氯化钾缓释片1.0 g，tid;奥美拉唑肠溶胶囊(奥克)20 mg，qd;碳酸钙 D3片 600 mg，qd;恩替卡韦片(博路定)0.5 mg，qd;复方甘草酸苷片(美能)50 mg，tid。

3 临床药学监护点

3.1 药物选择 2012年中国重症肌无力诊断和治疗专家共识指出，MG是一种自身免疫性疾病，糖皮质激素是治疗MG的一线药物，可抑制自身免疫反应，通过抑制乙酰胆碱受体(ACh R)抗体生成，增加突触前膜乙酰胆碱(ACh)的释放量及促使运动终板再生和修复，可使70% ～80%患者的症状得到缓解或显著改善。专家共识指出，糖皮质激素的使用有两种方法:递增法与递减法，该患者既往门诊给予激素递增治疗，口服强的松20 mg，逐渐加量至45 mg，疗效不明确，此次入院采用递减法，给予500 mg甲强龙冲击治疗，每隔5 d剂量减半，出院后改为醋酸泼尼松片口服。

临床药师建议，患者肝炎病史，肝功能异常，建议出院带药改为甲泼尼龙片。甲泼尼龙与泼尼松相比，C-11位羟基的引入，使得其为无需代谢的活性成分，即不需肝脏的代谢活化，尤其适用于肝功能障碍的患者，临床医生接受建议。

3.2 不良反应 糖皮质激素常见不良反应有库欣综合征、肾上腺危象、精神神经症状、诱发或加重感染、诱发或加重溃疡、出血或穿孔等，还可使血糖、血胆固醇、血钠升高，使血钾、血钙降低。该患者大剂量糖皮质激素冲击治疗后，改为口服逐渐减量，属于中等剂量、中长程治疗。针对于该患者的具体情况，临床药师主要对下列几点进行监护。

3.2.1 监测血钾 糖皮质激素是肾上腺皮质激素的一种，主要作用于肾远曲小管，增强钠钾交换，使大量钾伴随尿液排出体外，并显著增强肾小球滤过钾的功能，加速钾的丢失。同时，还可增强组织分解代谢，降低肌肉等组织内的钾含量。患者为重症肌无力患者，低钾血症会刺激神经肌肉系统，出现软弱无力等，加重肌无力的症状，且患者合并使用复方甘草酸苷保肝，复方甘草酸苷大剂量或长期使用，可出现低血钾症﹑增加低血钾症发生率，血压上升﹑钠及液体潴留﹑浮肿﹑体重增加等假性醛固酮增多症状，还可出现由于低血钾症导致的乏力感﹑肌力低下等症状，因此，对该患者应特别注意补钾，密切监测血钾水平，同时嘱患者出院后，继续多食用含钾量高的实物，每1～2周监测一次血钾。患者住院期间血钾水平见表1。

表1 患者住院期间血钾水平

3.2.2 监测血糖 糖皮质激素属于胰岛素拮抗激素，可增强肝脏糖原异生，促进肝糖原分解，从而抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，导致血糖升高。该患者主诉无糖尿病史，糖化血红蛋白处于正常范围，使用糖皮质激素后，查血糖均高于正常值，考虑可能与使用糖皮质激素有关。

3.2.3 监测骨质疏松 糖皮质激素(GC)诱导的骨质疏松(GIOP)是GC最常见的不良反应之一，严重者可致椎体、肋骨和髋部等部位骨折，极大地影响患者的生活质量［2］。GIOP重在早期治疗与预防，但目前GIOP尚未受到临床医师的重视，防治往往不积极［3］。有研究显示，接受GC治疗超过3个月的患者中，给予预防抗骨质疏松治疗者的比例不到 15%［4］。

GIOP的特点有:(1)GC使用初期即可发生 GIOP，GC对骨密度的影响与使用时间相关［5］，骨量丢失在治疗第1年最明显，以后每年丢失3%，其中骨小梁受累最显著;(2)GC剂量越大，骨量丢失越多;(3)GC无安全阈值［6］，即使长期小剂量GC吸入治疗，也可导致多部位骨量丢失;(4)停用GC后，骨量可部分恢复;(5)骨折与骨密度不平行，GIOP患者未出现严重骨质疏松时，即可发生骨折。

2013年糖皮质激素诱导的骨质疏松诊治的专家共识指出［7］，长期使用GC治疗的患者，建议给予生活方式的干预，包括戒烟、避免过量饮酒、适当接受阳光照射、适量运动和防止跌倒，在使用GC前及治疗过程中，定期行骨密度检测及骨质疏松和骨折的风险评估，如果存在一项或一项以上的风险因素，应补充钙剂和普通或活性维生素D，并加用双膦酸盐治疗。

双磷酸盐的主要作用靶点是破骨细胞，通过抑制破骨细胞的活性来完成抗骨吸收的作用。多项随机对照试验证实，双磷酸盐可显著提高服用GC患者腰椎及股骨近端骨量，并降低椎体骨折发生率，是治疗GIOP的一线用药。

临床药师对该患者进行评估，患者合并肝病，肝病可以妨碍钙的吸收，影响维生素D在肝内的活化，有一项骨折风险因素，同时糖皮质激素＞7.5 mg，使用≥3个月，建议应对患者进行骨密度监测，并且在服用碳酸钙D3加用阿伦磷酸盐治疗。

3.2.4 监测睡眠情况 糖皮质激素可兴奋中枢神经系统，导致兴奋、失眠，甚至精神症状［8］。

该患者用药期间出现兴奋、失眠，凌晨2、3点方能入睡，严重影响生活质量，权衡利弊，给予患者复方枣仁胶囊对症处理，监测患者睡眠状况的改善。

目前对于重症肌无力患者使用镇静催眠药有争议，大部分教科书及药品说明书都提到重症肌无力患者要禁用或慎用一些抗焦虑及镇静、催眠的药物，但是使用激素的重症肌无力患者，由于激素的不良反应，大多数会存在广泛性的焦虑、失眠，这些症状的存在对于疾病的恢复和愈后都是极为不利的，因此，如何合理、安全治疗MG患者的情感障碍及睡眠障碍是一个有待于解决的问题和难题。

3.3 患者用药教育 在患者的治疗过程中，临床药师告知患者重症肌无力是一种慢性疾病，病程较长，激素可能会产生一定的不良反应，如失眠、兴奋、食欲增大、诱发感染、导致骨质疏松等，如有特殊不适需及时通知医护人员。激素的服用方法为早餐后顿服激素，既符合人体激素生理变化，又可减轻消化道刺激。建议患者出院后进食低钠高钾高蛋白饮食，适当补充钙剂和维生素D，避免去人群密集的地方，避免感染。最后再次向患者强调依从性的重要性，不可随意减量过快或突然停用，否则会出现停药反应或反跳现象，甚至可能危及生命。并建议自行在家监测体温、脉搏、血压、腹痛、大便状况等症状，如有腹痛加重、血便等特殊不适应及时就诊，患者表示理解。

4 小结

该患者入院诊断为重症肌无力(全身型)，合并肝炎、肝功能不全，既往门诊给予小剂量激素，逐渐增量治疗，眼睑下垂症状改善不明显，此次入院后，给予大剂量糖皮质激素冲击，胆碱酯酶抑制剂促进神经末梢乙酰胆碱的释放，辅助使用质子泵抑制剂护胃、氯化钾缓释片补钾、碳酸钙D3片预防骨质疏松，同时继续给予患者抗乙肝病毒和保肝治疗。出院时，患者一般情况可，神志清，双侧眼睑下垂症状明显好转，双上肢肌力5级，双下肢肌力近端4级，远端5级，出院后继续口服糖皮质激素并缓慢减量，总体治疗符合相关指南及规范。

临床药师在药物治疗过程中遇到临床矛盾时，查阅了相关文献、指南，结合患者实际病情，评估方案的风险与获益，提出了适当的建议并且被采纳。同时，在院期间临床药师协助医师进行药学监护，并对患者行激素相关用药指导和健康教育，帮助患者更好的配合药物治疗，提高依从性，促进了临床合理用药。

［1］中国免疫学会神经免疫学分会，中华医学会神经病学分会神经免疫学组.重症肌无力诊断与治疗专家共识［J］.中国神经免疫学和神经病学杂志，2012，19(6):401-408.

［2］NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention Diagnosis，and Therapy.Osteoporosis Prevention Diagnosis，and Therapy［J］.JAMA，2001，285(6):785-795.

［3］Compston J.Management of glucocorticoid-induced osteoporosis［J］.Nat Rev Rheumatol，2010，6(2):82-88.

［4］叶 华，邹 亮，陈 适，等.风湿科医生对糖皮质激素性骨质疏松症认识的调查［J］.中国骨质疏松杂志，2009，15(1):56-59.

［5］张学武.2010年美国风湿病学会最新糖皮质激素诱导的骨质疏松共识备受关注［J］.中华风湿病学杂志，2011，15(3):145-146.

［6］Grossman JM，Gordon R，Ranganath VK，et al.American college of rheumatology 2010 recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis［J］.Arthritis Care Res，2010，62(11):1515-1526.

［7］刘湘源，张学武.糖皮质激素诱导的骨质疏松诊治的专家共识［J］.中国风湿病学杂志，2013，17(6):363-368.

［8］孙博文，董碧蓉.糖皮质激素临床滥用现状及合理应用原则［J］.现代临床医学，2014，40(2):154-156.