13例副肿瘤性天疱疮的临床特征分析

李 丽吴 超苏 飞，2马东来刘跃华左亚刚∗

13例副肿瘤性天疱疮的临床特征分析

李 丽1吴 超1苏 飞1，2马东来1刘跃华1左亚刚1∗

目的: 明确副肿瘤性天疱疮的临床特点。方法: 回顾性分析2004年1月至2013年4月间北京协和医院收治的13例副肿瘤性天疱疮患者的临床资料。结果: 13例患者中12例合并肿瘤，其中Castleman病7例，滤泡树突状细胞肉瘤2例，Castleman病合并滤泡树突状细胞肉瘤及指突状树突细胞肉瘤各1例，非霍奇金淋巴瘤(B细胞型)1例。患者均出现外生殖器黏膜溃疡，11例以黏膜溃疡为首发症状，皮损呈多形性。皮损组织病理示:表皮内水疱，基底层液化变性，角质形成细胞坏死。直接免疫荧光(DIF)及间接免疫荧光(IIF)表现为IgG、C3沿棘细胞间和基底膜带沉积。结论: 副肿瘤性天疱疮多以黏膜损害为首发表现，皮损表现呈多形性，病理及实验室检查具有特征性，最常伴发的肿瘤是Castleman病，对于经久不愈的黏膜糜烂患者应注意筛查本病以早期诊断及治疗。

副肿瘤性天疱疮； 黏膜糜烂

副肿瘤性天疱疮(Paraneoplastic Pemphigus，PNP)是一种严重的、罕见的自身免疫性疾病，死亡率高。以疼痛的口腔炎和多形性皮疹为临床表现，组织病理及免疫荧光具有特征性表现，与非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和Castleman病等肿瘤有明确相关性。1通过本研究，旨在提高对PNP的临床、病理及免疫荧光改变的认识，以期尽早明确诊断、尽早治疗、改善预后。

1 临床资料

1.1 一般资料 2004年1月至2013年4月北京协和医院皮肤科共收治PNP患者13例，其中男5例，女8例，发病年龄11～59岁，平均31.6岁，病程1～12个月，外院曾误诊为白塞氏病、霉菌感染、扁平苔鲜、感染性口炎、天疱疮、口腔溃疡、重症多形红斑等。

1.2 临床表现 13例患者中，11例以黏膜溃疡为首发症状(10例口腔溃疡，1例外阴溃疡)，其后1天～8个月内出现皮疹；2例以皮疹为首发症状，其后2～11个月内出现黏膜溃疡。13例患者皮肤黏膜损害特点详见表1，图1～4。

1.3 皮肤病理及免疫荧光检查 皮损组织病理示表皮内水疱形成，基底层液化变性，表皮内可见坏死角质形成细胞，真皮浅层淋巴细胞带状浸润(图5)。直接免疫荧光(DIF)12例患者为阳性，示IgG、C3沿棘细胞间和基底膜带沉积。间接免疫荧光(IIF)12例患者为阳性，表现为IgG、C3沿棘细胞间和基底膜带沉积，治疗前的抗体滴度为1∶320～1∶5120(以猴食管为底物)及1∶320～1∶2560(以鼠膀胱为底物)，术后随

访0.5～8个月，IIF滴度下降为1∶40～1∶640(以猴食管为底物)及1∶40～1∶320(以鼠膀胱为底物)(图6)。

1.4 其他辅助检查 13例患者中11例检测了ANA，其中9例阳性，包括3例胞浆型、1例均质型、5例抗Vimentin型，滴度为1∶80～1∶640。

表1 副肿瘤性天疱疮患者临床表现

图1 ～3 患者双眼球结膜充血，面部弥漫水肿性红斑，双唇糜烂结血痂，舌黏膜糜烂，表面浓厚黄白色分泌物，顶部头皮弥漫性脱发 图4 患者龟头糜烂充血

图5 表皮棘细胞间水肿，可见角化不良细胞。基底层上裂隙形成，局部基底细胞液化，真皮浅层淋巴细胞、组织细胞及嗜酸粒细胞浸润(HE，×100) 图6 以鼠膀胱为底物，间接免疫荧光阳性

1.5 合并肿瘤情况 13例患者中12例合并肿瘤，其中Castleman病7例，滤泡树突状细胞肉瘤2例，Castleman病合并滤泡树突状细胞肉瘤及指突状树突细胞肉瘤各1例，非霍奇金淋巴瘤(B细胞型)1例。肿瘤的发病部位包括腹膜后腔、纵膈、肾上腺、盆腔。

1.6 治疗及转归 1例非霍奇金淋巴瘤行化疗术，8例行手术切除。6例手术患者术前、术中及术后接受系统性糖皮质激素治疗，其中1例术前行甲泼尼龙500mg/d冲击治疗，共4天，另外5例激素起始量相当于泼尼松40～110mg/d。8例患者围手术期静脉注射丙种球蛋白治疗，起始量20～40 g/d，共应用3～13天。1例患者术前应用免疫抑制剂羟氯喹联合秋水仙碱治疗。经0～12年随访，13例患者中6例生存，3例死亡，4例失访。3例死亡者，分别死于感染或呼吸衰竭。4例无闭塞性细支气管炎(Bronchiolitis obliterans，BO)表现的患者，3例到目前生存(75%)，1例死亡。9例有BO表现的患者，3例生存(33%)，2例死亡，4例失访。

2 讨论

目前全球仅报道PNP 450例，发病原因不明，可能与以下几个机制有关:2在肿瘤中存在的少数B细胞同样能产生抗体；肿瘤诱导针对上皮蛋白的自身免疫；肿瘤细胞产生失调的细胞因子驱动了自身免疫反应；细胞介导的细胞毒作用。此上解释了苔藓样改变和单个细胞坏死的组织学和临床表现。3

PNP最常见的临床表现是疼痛性、持续性口腔炎，通常也是最早出现的症状，且对治疗极度抵抗、持续存在于整个病程中。苔藓样皮损包括浸润性红斑或丘疹，是PNP后期或治疗后的主要临床表现。本文13例患者中，8例患者出现掌跖损害，表现为水疱及类似扁平苔鲜样损害。10例患者指趾甲受累，表现为甲沟炎、甲脱落、甲周红肿脱屑等。本研究中7例患者出现脱发。Dsg3是人和鼠毛囊桥粒的主要成分，左亚刚等经间接免疫荧光证实，PNP患者血清能与正常人头皮毛囊外毛根鞘结合，患者血清抗体可能与脱发的发生机制有关。4另外，PNP是天疱疮中唯一可累及非复层鳞状上皮组织的一种类型，约30%～40%的病例可出现肺损伤，本文中9例患者伴随呼吸道受累。早期的症状是逐渐进展的呼吸困难，胸片无异常，肺功能检查可出现大小气道的气流阻塞。大气道内镜活检发现呼吸道上皮存在棘层松解的情况。即使给予免疫抑制剂治疗，大多数病例的肺功能都在进行性恶化，可出现BO的影像学、组织学和功能性改变。

PNP最可靠的血清学标志是针对plakin蛋白家族的多克隆IgG自身抗体，在大多数病例中，是桥粒芯蛋白1和3(Dsg1，3)。3最为特征性和一致性的plakin家族抗原是 envoplakin(EP)和 periplakin (PP)，分别为210和190 kDa。其次是desmoplakin I和II(DSP I，II)，分别是250和210 kDa，相对不常见的是BP 230、plectin和plakoglobin。5近来发现，患者血清所识别的170 kd抗原(p170)为α2巨球蛋白样1蛋白(alpha－2－macroglobulin－like－1)，是一种蛋白酶抑制剂，在表皮、甲状腺及睾丸中有表达，在食管、口腔、咽部和小肠内亦存在高表达片段。本研究13例患者中9例患者ANA阳性。患者的间接免疫荧光均为细胞间阳性，未见核阳性。考虑ANA阳性可能的原因为:本研究中ANA检测采用的是HEp2细胞。HEp2细胞来源于喉上皮癌，可表达波形蛋白等蛋白质。PNP患者血清中有可能存在抗HEp2细胞蛋白成分，从而导致ANA呈现阳性反应。另外，抗核抗体种类繁多，包括抗DNA抗体、抗组蛋白抗体、抗非组蛋白抗体及其他抗体等。PNP患者血清中存在多种抗体，其性质尚不明确。间接免疫荧光底物是鼠膀胱上皮，其细胞核成分与人不同，人血清中抗核抗体与人体细胞核结合，但与鼠上皮细胞核不结合，故间接免疫荧光未见细胞核着色。

PNP的预后取决于潜在肿瘤的特点。尽管由肿瘤引发，但仅仅消灭肿瘤或通过化疗降低肿瘤负荷并不一定终止疾病的进展，若患者患良性或局限性肿瘤，预后会拥有更多希望。例如有包膜的Castleman肿瘤或良性胸腺瘤切除后，PNP可明显改善或完全缓解。PNP的死因包括脓毒败血症、胃肠道出血、呼吸衰竭等，其中呼吸衰竭被认为是一种普遍的终点事件，伴BO的气短症状的逐步加重是大多数病例的最终过程。本研究中有BO表现的患者，生存率明显低于没有BO的患者。

1Yong AA，Tey HL.Paraneoplastic pemphigus.Australas JDermatol，2012，54(4):241－250.

2 Anhalt GJ.Paraneoplastic pemphigus.J Investig Dermatol Symp Proc，2004，9(1):29－33.

3 Zhu X，Zhang B.Paraneoplastic pemphigus.JDermatol，2007，34(8):503－511.

4左亚刚，王宝玺，马东来，等.副肿瘤性天疱疮患者的脱发机制.中国医学科学院学报，2005，27(3):354－356.

5 Tilakaratne W，Dissanayake M.Paraneoplastic pemphigus:a case reportand review of literature.OralDis，2005，11(5):326－329.

(收稿:2014－11－27 修回:2015－01－23)

Clinical characteristics of patientswith paraneoplastic pemphigus

LILi，WU Chao，SU Fei，et al.Department ofDermatology，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy ofMedical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing，100730

Objective:To determine the clinical features of paraneoplastic pemphigus(PNP).M ethods: The data of 13 PNP patients in Peking Union Medical College Hospital from January 2004 to April 2013 were analyzed retrospectively.Results:Of the 13 patients，12 caseswere accompanied with cancer，including Castleman disease in 7 cases，follicular dendritic cell sarcoma in 2，Castleman disease and follicular dendritic cell sarcoma in 1 and interdigitating dentrtic cell sarcoma in 1.All the patients had erosion in genital mucosa，which was seen as the first symptom in 11 cases.Biopsy showed blister in epidermis，liquefactive degeneration of basal cells and keratinocyte necrosis.DIF and IIF demonstrated deposition of IgG and C3 throughout the basementmembrane zone.Conclusion:The first symptom of PNP ismucosa erosion and the skin lesions are polymorphous.Themostcommon cancer in PNP is Castleman disease.The patientswithmucosa erosion should be considered of PNP.

paraneoplastic pemphigus；mucosa erosion

国家自然科学基金(编号:81371731)北京市自然科学基金(编号:7132203)北京协和医院中青年科研基金(编号:2013－065)

1中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院皮肤科，北京，100730 2武汉市第一医院皮肤科，武汉，430022∗通信作者