地西他滨联合小剂量阿糖胞苷治疗老年急性髓系白血病临床观察

马树沛 林 梅

急性髓系白血病(Acute Myeloid Leukemia，AML)是一种起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，有统计显示，老年人群AML 的发病率较年轻患者明显增高［1］，也就是说AML 是一种好发于老年人的造血系统恶性疾病。老年人常常合并有冠心病、糖尿病以及脑血管病等重要脏器并发症，对化疗耐受性差，这些因素都会导致老年AML 患者预后不佳［2］。对于老年AML 患者，传统的治疗方法是将标准化疗方案进行减量后应用，或者是应用小剂量阿糖胞苷以及CAG 等预激方案，无论采取哪种方法都不能显著改善老年AML 患者的预后。近年来，一种新的去甲基化药物地西他滨(Decitabine)被用于骨髓增生异常综合症(MDS)的治疗，与之前的传统方法相比，显示出明显优势。目前已经有越来越多的研究者将地西他滨用于AML，特别是老年AML 的治疗。本研究收集了30 例老年AML 患者，其中10 例采用地西他滨联合小剂量阿糖胞苷方案治疗;另有20 例仅采用小剂量阿糖胞苷治疗，旨在探讨地西他滨联合小剂量阿糖胞苷方案的疗效以及安全性。

1.材料和方法

1.1 材料 收集2012 年12 月至2014 年3 月入住本院血液科的30 例老年AML 患者，所有患者诊断参照WHO 造血与淋巴组织肿瘤分类(2008)标准［3］，经骨髓细胞形态学、免疫学、细胞遗传学以及分子生物学(Morphology，Immunology，Cytogenetics and Molecular biology，MICM)分型诊断明确。将30 例患者分为两组，A 组10 例患者应用地西他滨联合小剂量阿糖胞苷方案;B 组20 例患者采用小剂量阿糖胞苷方案。A组10 例患者中，男性6 例，女性4 例，年龄65～79 岁，中位年龄70 岁，其中新诊断6 例，复发4 例，患者详细资料见表1。B组20 例患者中男性14 例，女性6 例，年龄66～78 岁，中位年龄70 岁，初诊18 例，复发2 例，患者详细资料见表2。

表1 10 例应用地西他滨老年AML 患者临床资料

表2 20 例应用小剂量阿糖胞苷患者临床资料

1.2 化疗方案 地西他滨联合小剂量阿糖胞苷方案:地西他滨20mg/(m2·d)静脉点滴d1～5，阿糖胞苷25mg 每12 小时1 次，皮下注射，d4～17。小剂量阿糖胞苷方案:阿糖胞苷25mg 每12 小时1 次，皮下注射，d1～21。

1.3 疗效评价 根据AML 疗效评价标准［4］评价疗效。

1.4 不良反应评价 根据WHO 急性及亚急性化疗药物不良反应分级标准评判不良反应。

2.结果

2.1 临床疗效 A 组10 例应用地西他滨联合阿糖胞苷方案患者中，有5 例达完全缓解(complete remission，CR)，这5例患者均为初发患者，其中3 例在完成第2 周期治疗后达CR，CR 后继续原方案治疗3 个周期;2 例在完成第3 周期治疗后达CR，CR 后继续原方案治疗2 个周期，这5 例患者目前均处于完全缓解状态。其余5 例患者中，有3 例在经过3 个周期治疗后获得部分缓解(partial remission，PR)，其中2 例继续原方案治疗2 个周期，1 例继续治疗1 个周期，这3 例患者目前带病生存。剩余的2 例经过3 个周期的治疗未缓解(non-remission)，遂停止治疗，最终死于严重的感染。该方案总有效率80%。B 组20 例应用小剂量阿糖胞苷方案患者，仅有1 例初发患者经过2 个周期治疗后达CR;另有5 例初发患者在经过2 个周期治疗后获得部分缓解;其余14 例患者(包括12 例初发，2 例复发)经过2 个周期治疗无效，这些患者中共有10 例目前生存，10 例死亡，死因为严重感染及颅内出血。该组患者的总有效率30%。两组患者应用Fisher 精确检验，总有效率有明显差异(P=0.019)，详见表3。

2.2 不良反应 30 例患者在化疗后均出现了不同程度的骨髓抑制，其中Ⅲ～Ⅳ级血液学不良反应发生率A 组70%(7/10)，B 组70%(14/20)。白细胞最低值A 组0.52×109/L，B 组0.53×109/L。血红蛋白最低值A 组51g/L，B 组53g/L。血小板最低值A 组9×109/L，B 组10×109/L。血细胞最低点出现的时间两组均为停用化疗药物后第7～10 天，开始恢复时间为第14～17 天。Ⅲ～Ⅳ级感染发生率两组均为30%，A 组(3/10)，B 组(6/20)。两组患者均未发生Ⅲ～Ⅳ级出血，胃肠道反应以及肝功能损害。两组患者对比，各种不良反应发生率均无明显差异，详见表3。

表3 两组患者有效率、生存率、不良反应发生率比较

3.讨论

急性髓系白血病(AML)是造血系统的恶性克隆性疾病，其发病率随年龄增长而增加，目前已成为老年人最常见的急性白血病类型。对于AML 的治疗多为标准的诱导治疗加上大剂量阿糖胞苷为主的巩固强化，由于老年人各脏器功能衰退，而且多合并有高血压、冠心病以及糖尿病等各种慢性疾病，对于上述的治疗难以耐受，其治疗的相关死亡率明显升高［5］。有报道显示，老年AML 患者即使采用异基因造血干细胞移植，其5 年存活率也仅有5%～10%［6］。小剂量的阿糖胞苷以及粒细胞集落刺激因子加阿柔比星联合小剂量阿糖胞苷(CAG)的预激方案，由于副作用小，患者耐受性好，是目前老年AML 常用的化疗方案。小剂量阿糖胞苷以及CAG 方案虽然提高了化疗的安全性，也取得了不错的近期疗效，但患者的长期生存仍不乐观。

随着人们对AML 发病机制研究的不断深入，细胞遗传学异常导致的信号转导通路改变已被确定为AML 发病的重要机制。近年来表观遗传学与恶性肿瘤发生两者之间的关系也越来越受到人们的重视。已有学者发现:急性白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症等恶性血液系统疾病患者中均存在促凋亡基因以及抑癌基因的高度甲基化［7～9］，说明AML 发病机制中有DNA 甲基化的参与。地西他滨作为DNA 甲基转移酶抑制剂，主要通过抑制DNA 甲基转移酶使基因组中局部高甲基化CpG 岛发生去甲基化，从而使抑癌基因重新活化，起到抗肿瘤作用。近年来地西他滨已被用来治疗多种血液系统恶性肿瘤［10］。

Chowdhury［11］等报道采用地西他滨联合吉姆单抗治疗复发难治AML，取得了42%的CR 率;Garcia-Manero 等［12］单用地西他滨治疗54 例AML，10 例获得CR。本研究针对30 例老年AML 患者，其中10 例采用地西他滨联合小剂量阿糖胞苷治疗，另20 例仅给予小剂量阿糖胞苷化疗，并将两者做比较，用以探讨地西他滨联合小剂量阿糖胞苷方案对于老年AML 患者的有效性和安全性。结果显示:10 例采用地西他滨［20mg/(m2·d)，d1～5］联合小剂量阿糖胞苷(25mg，皮下注射，每12 小时1 次，d4～17)方案治疗的老年AML 患者，取得了较好的效果，10 例患者中有5 例获得了CR，但这5 例均为初发患者，其中3 例经过2 个周期达到CR，2 例经过3 个周期达到CR;另外5 例患者，有4 例为复发患者，1 例为初发患者，其中有3 例患者(1 例初发，2 例复发)经过3 个周期治疗达到PR;另2 例复发患者经过3 个周期治疗无效，总有效率达80%，总生存率80%;另20 例采用小剂量阿糖胞苷老年AML患者中，仅有1 例获CR，5 例获PR，其余均无效，总有效率仅有30%，总生存率50%。两者比较，应用地西他滨组患者的总有效率明显高于单用阿糖胞苷组组，用Fisher 精确检验两者差异有显著性。综合上述结果，我们认为:地西他滨联合小剂量阿糖胞苷对于初发的老年AML 效果明显优于复发患者，当然我们的病例数只有10 例，其结果是否具有代表性，有待于扩大样本做进一步的研究。与单用阿糖胞苷方案相比，地西他滨联合小剂量阿糖胞苷方案从总有效率以及总生存率方面均有明显优势，虽然总生存率统计学未显示明显差异，但我们认为可能与标本量偏少有关。从我们的研究中可以看出，地西他滨联合小剂量阿糖胞苷治疗显效的时间多在第2～3个周期末，也就是在第1 周期第1 天用药后大约60～70 天，这一结果与国外学者的研究结果基本一致［12］。

地西他滨联合小剂量阿糖胞苷治疗老年AML 主要的不良反应为骨髓抑制以及由于骨髓抑制而带来的感染。但就本研究的情况可以看出，Ⅲ～Ⅳ级血液学不良反应发生率70%(7/10)，经过应用粒细胞集落刺激因子等对症支持治疗均可以安全度过骨髓抑制期，而且由于骨髓抑制而发生的较为严重的感染只有30%，经过积极抗感染治疗，病情可得到良好控制。整个用药过程中，没有发生严重的不良事件，如严重的肝肾及心脏功能损害以及严重的出血，上述不良反应发生率与单用小剂量阿糖胞苷相比，没有明显差异。综合上述情况说明:地西他滨联合小剂量阿糖胞苷这一方案对于老年AML具有良好的效果和安全性，其有效率高于单用小剂量阿糖胞苷，而且副作用未见增加。本研究由于观察时间偏短，尚不能得到长期预后资料，有待于今后继续追踪观察。

1 Kuendgen A，Germing U.Emerging treatment strategies for acute myeloid leukemia(AML)in the elderly［J］.Cancer Treat Rev，2009，35(2):97-120.

2 陶皓珣，徐建民.CAG 方案在难治性急性髓系白血病治疗中的应用［J］.中国临床医学，2009，16(1):123-125.

3 Swerdlow SH，Campo E，Harris NL，et al.WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues［M］.4ed.Lyon:International Agency for Research on Cancer，2008:130-139.

4 Cheson B D，Bennett J M，Kopecky K J，et al.Revised recommendations of the International Working Group for Diagnosis，Standardization of Response Criteria，Treatment Outcomes，and Reporting Standards for Therapeutic Trials in Acute Myeloid Leukemia［J］.J Clin Oncol，2003，21(24):4642-4649.

5 Szer J.The prevalent predicament of relapsed acute myeloid leukemia［J］.Hematology Am SocHematolEduc Program，2012，2012:43-48.

6 刘晶，马军.老年急性髓系白血病患者治疗的新进展［J］.临床血液学杂志，2009，22(9):511-514.

7 Murai M，Toyota M，Satoh A，et al.Aberrant DNA methylation associated with silencing BNIP3 gene expression in haematopoietictumours［J］.Br J Cancer，2005，92(6):1165-1172.

8 Hasegawa D，Manabe A，Kubota T，et al.Methylation status of the p15 and p16 genes in paediatricmyelodysplastic syndrome and juvenile myelomonocytic leukemia［J］.Br J Haematol，2005，128(6):805-812.

9 Jiang Y，Dunbar A，Gondek L P，et al.Aberrant DNA methylation is a dominant mechanism in MDS progression to AML［J］.Blood，2009，113(6):1315-1325.

10 Kantarjian HM，Thomas XG，Dmoszynska A，et al.Multicenter，randomized，open-label，phase III trial of decitabine versus patient choice，with physician advice，of either supportive care or low-dose cytarabine for the treatment of old patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia［J］.J ClinOncol，2012，30(21):2670-2677.

11 Chowdhury S，Seropian S，Marks PW.Decitabine combined with fractionated gemtuzumabozogamicin therapy in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia［J］.Am J Hematol，2009，84(9):599-600.

12 Garcia-Manero G，Kantarjian HM，Sanchez-Gonzalez B，et al.Phase 1/2 study of the combination of 5-aza-2’-deoxycytidine with valproic acid in patients with leukemia［J］.Blood，2006，108(10):3271-3279.