单体核型在急性白血病的预后意义

栾彦彦(综述)，初晓霞(审校)

(青岛大学附属烟台毓璜顶医院血液内科，山东 烟台 264000)



单体核型在急性白血病的预后意义

栾彦彦△(综述)，初晓霞※(审校)

(青岛大学附属烟台毓璜顶医院血液内科，山东 烟台 264000)

急性白血病是一种血液系统恶性肿瘤。细胞遗传学是判断其预后独立的最重要的因素。近年来，研究发现单体核型患者普遍完全缓解率低、复发率高、生存期短。单体核型发生机制尚不明确，可能与存在多重耐药基因和TP53改变有关。目前尚无针对单体核型患者有效的治疗方案，部分学者认为异基因造血干细胞移植和以大剂量阿糖胞苷为基础的化疗药物可在一定程度上改善患者的预后。

急性髓系白血病；急性淋巴细胞白血病；单体核型；预后

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)的临床表现、免疫表型、细胞遗传学特征具有高度异质性。大约55%患者伴有异常核型[1]。细胞遗传学是判断其对化疗药物的反应性，疾病的复发率、生存率及选择合适治疗方案最重要的因素[2]。单体核型(monosomal karyotype，MK)是≥2条常染色体单体或1条常染色体单体伴有其他结构异常的异常核型[3]。复杂核型(complex karyotype，CK)是伴有3条或以上染色体异常的异常核型。研究表明，MK比CK更能提示疾病预后不良[3-4]。现主要讨论MK对急性白血病预后的影响。

1 MK对AML的影响

AML是髓系造血祖细胞的恶性克隆性疾病，AML之间具有不同的生物特点、临床表现和预后特征[5]。过去30年，一直根据细胞形态学和组织化学进行AML分类，如国际上常用的是FAB(French American British)分类法将AML分为M0～M7，但随着免疫学、细胞遗传学和分子生物学等技术的发展，世界卫生组织逐渐认识到细胞遗传学的重要性，对AML的诊断标准进行了多次修改，细胞遗传学已成为判断AML预后及指导治疗的重要依据[6]。细胞遗传学将AML分为预后良好组、预后中等组和预后不良组[7]，伴有t(15;17)(q22;q12)，t(8;21)(q22;q22)或inv(16)(p13.1;q22)/t(16;16)(p13.1;q22)预后良好，伴有+8、性染色体丢失、+6、del(12p)、正常核型预后中等，而伴有inv(3)(q21;q26.2)/t(3;3)(q21;q26.2)，del(5q)，-5，-7或CK预后不良[7]。2008年Breems 等[3]首次提出MK概念，≥2条常染色体单体(性染色体丢失者除外)，或1条常染色体单体同时伴有其他染色体结构异常。西南肿瘤协作组(Southwest Oncology Group，SWOG)报道MK中≥2条常染色体单体组与1条常染色体单体同时伴有其他结构异常组相比，预后差异无统计学意义[7]。许多研究组发现MK比CK更能提示疾病预后情况，如Oran等[2]报道MK+CK-患者与所有MK+患者预后相似，而CK+MK-比MK+患者预后好。

1.1 MK在AML患者中的发生率 近年来研究表明，在初发的AML患者中，MK的发生率随年龄增长而增加。Breems等[3]分析在733例伴有异常核型的AML患者，<50岁患者MK的发生率为16%，>50岁患者升至37%。2010年SWOG[7]报道在1344例AML患者中MK发生率为13%，<30岁AML患者仅4%，>60岁AML患者升至20%。Perrot等[8]报道在186例伴有不良预后核型异常的老年AML患者中，MK发生率高达59%。Fang等[9]报道在432例行异基因造血干细胞移植的AML患者中MK发生率为14%，<40岁AML患者为9%，>60岁AML患者升至19%。

1.2 MK+AML患者的临床特征 Kayser等[1]分析1058例异常核型AML患者，MK+患者与MK-患者相比中位年龄偏高、血红蛋白偏低、白细胞偏低、外周血及骨髓中原始细胞偏低，而性别之间无明显差异。Voutiadou等[10]报道MK与高龄、CK有关，MK患者中位年龄60.5岁，在MK患者中92%(57/62)同时属于CK。近年来研究发现，在MK+AML患者中其他预后不良核型如inv(3)/t(3;3)、-7、7q-、-5/5q-、abn12p、abn17p、-18/18 q-、-20/20 q-、骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)相关的细胞遗传学异常常见，而NPM1(nucleophosmin 1 mutation)、FLT3-ITD(FMS-like tyrosine kinase 3-internal tandem duplications)、FLT3-TKD(FMS-like tyrosine kinase 3-tyrosine kinase domain)突变罕见[1]。MK最常见的是-5和-7，不同单体之间的预后差异无统计学意义[3,11]。2010年SWOG也报道在MK患者中-7、-5最常见，几乎占一半[7]。MK患者常见的FAB亚型为M5、M4、M2、M6、M1,MK+与MK-之间差异无统计学意义[11]。

1.3 MK发生机制 MK发生机制及导致疾病预后极差的原因尚不明确，可能由于某些基因的缺失或复制有关。一些研究表明，在AML患者中MK发生可能与存在多重耐药基因和TP53改变(缺失或突变)有关[12-14]。TP53改变可能导致染色体不稳定性增加、CK和MK的产生。Rücker等[13]分析在234例伴有CK异常的AML患者中，171例属于MK，在MK患者中137例(80%)发生TP53改变。Haferlach等[15]分析824例 AML患者发现MK+组预后最差，认为主要由于3q26/EVI1重排或单体7所致。

1.4 MK对AML患者预后的影响 MK+AML患者均有完全缓解率低、复发率高、生存期短的特点，老年患者预后更差，可能与存在合并症、不能耐受大剂量化疗、体质差等因素有关[16]。Breems等[3]分析733例AML患者，MK+AML患者完全缓解率为48%，复发率为41%，4年生存率为(4±1)%。荷兰-比利时血液肿瘤协助组/瑞士工作组[17]研究发现，18～60岁MK+AML患者完全缓解率<52%，>60岁MK+AML患者完全缓解率为34%(35例/102例)。2010年SWOG报道[7]，4例<30岁MK+AML患者完全缓解率为50%，13例31～40岁患者完全缓解率为27%，23例41～50岁患者完全缓解率为14%，43例51～60岁患者完全缓解率为24%，90例>60岁患者完全缓解率为13%，MK-AML患者4年生存率为13%，MK+AML患者4年生存率为3%。中国有文献报道[11]伴有MK患者的中位生存期仅5个月，MK+患者完全缓解率为25%。Ahn等[12]分析369例AML患者，在预后不良组中MK+组与MK-组完全缓解率分别为34.8%、65.7%，3年生存率分别为(8.7±5.9)%、(23.5±7.5)%。总生存期与患者年龄、骨髓中原始细胞百分比、血红蛋白、血小板、国际预后评分、CK及5、7染色体异常有关[4]。Kayser等[1]分析1058例核型异常AML患者，发现MK+AML与MK-AML患者完全缓解率分别为33%、58%，4年无白血病生存率分别为18%、30%，4年生存率分别为9%、29%，并且在MK+AML患者中，3条或以上异常比1或2条异常患者预后差，4年生存率分别为4%、13%。

1.5 MK对AML患者的治疗意义 由于MK+AML患者普遍对化疗药物耐药，因此常规化疗药物效果差，完全缓解率低，复发率高[18]。文献报道，对于年龄<65岁AML患者，增加柔红霉素剂量可提高化疗反应率及患者生存率[17]。但对于老年MK+AML 患者增加蒽环类药物剂量并不能改善预后，可能与MK+AML患者存在多重耐药基因有关[12]。另外一些研究表明，对AML患者来说，以大剂量阿糖胞苷为基础的化疗方案与传统化疗方案相比不能明显提高患者的生存率[19]，但以大剂量阿糖胞苷为基础的化疗方案可在一定程度上改善 MK+AML 患者预后[19-20]。目前对于预后不良AML 患者来说尤其MK+AML患者异基因造血干细胞移植是一种有效的治疗方法[1]。荷兰-比利时血液肿瘤协作组/瑞士工作组[16]认为MK+AML患者行异基因造血干细胞移植预后优于常规化疗[16]。Fang等[9]分析432例行异基因造血干细胞移植AML患者，MK+AML患者4年无病生存率升至25%，尽管仍低于MK-AML患者的4年无病生存率(56%)，但显著高于单纯化疗患者(3%～9%)。异基因造血干细胞移植可在一定程度上改善MK组预后，但与预后良好组和预后中等组相比仍有复发率高、生存期短的特点。Oran等[2]分析212例行异基因造血干细胞移植AML患者，伴有MK患者在第1次完全缓解后行异基因移植，3年复发率为62%，中位复发时间6.1个月，3年生存率为40%，在第2次完全缓解后行移植，3年复发率为67%，中位复发时间2.5个月，3年生存率为 17%，表明MK+AML患者不管在第1次或第2次完全缓解后行移植，均复发率高、生存率短。移植并不能彻底改善该类患者的预后，MK+AML患者复发率仍高于其他异常核型，尤其老年患者[9]。但由于目前医疗水平有限尚未找到针对MK+AML 患者有效的药物，因此对于MK+AML患者行诱导化疗第1次完全缓解后，如有合适供者和医疗条件，仍建议行异基因移植[5,21]。但就目前临床数据来看，对于MK+AML需要研究一种新型药物来改善该病的预后。

2 MK对急性淋巴细胞白血病的影响

急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是起源于淋巴造血系统祖细胞的肿瘤性疾病。目前国内外对伴有MK异常的AML和骨髓增生异常综合征患者进行大量研究，MK+ALL患者研究相对较少。Kenderian等[22]报道112例费城染色体阴性ALL患者，其中19例伴有MK，发生率为17%，MK+与MK-患者的中位生存期分别为24个月、50个月，无白血病生存期分别为13个月、32个月，3年生存率分别为31.6%、53.0%，表明MK+患者预后比MK-患者差。但MK患者84.2%同时属于高危组和极高危组，MK与高危组和极高危组患者的中位生存期相比差异无统计学意义，认为在ALL患者中MK不是一个独立的预后因素。因对伴有MK的ALL患者的研究较少，有待于进一步研究发现。

3 结 语

随着细胞遗传学检测技术的发展，细胞遗传学成为急性白血病患者的重要监测指标。过去CK被公认为是判断预后不良的标志，而近年来新提出的MK，尽管发生率不高，发生机制不明，但比那些存在3个、4个、5个或更多克隆性细胞遗传学异常的CK染色体，更能提示疾病预后不良[3]。对伴有MK异常的患者行常规化疗或异基因造血干细胞移植的预后均较其他异常核型差。因此为提高该类患者的长期存活率、生活质量，有待于新型治疗方案和药物的研发。

[1] Kayser S,Zucknick M,Dohner K,etal.Monosomal karyotype in adult acute myeloid leukemia:prognostic impact and outcome after different treatment strategies[J].Blood，2012,119(2):551-558.

[2] Oran B,Dolan M,Cao Q,etal.Monosomal karyotype provides better prognostic prediction after allogeneic stem cell transplantation in patients with acute myelogenous[J].Biol Blood Marrow Transplant,2011,17(3):356-364.

[3] Breems DA,Van Putten WL,De Greef GE,etal.Monosomal karyotype in acute myeloid leukemia:a better indicator of poor prognosis than a complex karyotype[J].J Clin Oncol,2008,26(29):4791-4797.

[4] Valcárcel D,Ademà V,Solé F,etal.Complex,not monosomal,karyotype is the cytogenetic marker of poorest prognosis in patients with primary myelodysplastic syndrome[J].J Clin Oncol,2013,31(7):916-922.

[5] Yanada M,Kurosawa S,Yamaguchi T,etal.Prognosis of acute myeloid leukemia harboring monosomal karyotype in patients treated with or without allogeneic hematopoietic cell transplantation after achieving complete remission[J].Haematologica,2012,97(6):915-918.

[6] Mrózek K,Bloomfield CD.Chromosome aberrations,gene mutations and expression changes,and prognosis in adult acute myeloid leukemia[J].Hematology Am Soc Hematol Educ Program,2006:169-177.

[7] Medeiros BC,Othus M,Fang M,etal.Prognostic impact of monosomal karyotype in young adult and elderly acute myeloid leukemia:the Southwest Oncology Group (SWOG) experience[J].Blood,2010,116(13):2224-2228.

[8] Perrot A,Luquet I,Pigneux A,etal.Dismal prognostic value of monosomal karyotype in elderly patients with acute myeloid leukemia:a GOELAMS study of 186 patients with unfavorable cytogenetic abnormalities[J].Blood,2011,118(3):679-685.

[9] Fang M,Storer B,Estey E,etal.Outcome of patients with acute myeloid leukemia with monosomal karyotype who undergo hematopoietic cell transplantation[J].Blood,2011,118(6):1490-1494.

[10] Voutiadou G,Papaioannou G,Gaitatzi M,etal.Monosomal karyotype in acute myeloid leukemia defines a distinct subgroup within the adverse cytogenetic risk category[J].Cancer Genet,2013,206(1/2):32-36.

[11] Yang XF,Sun AN,Yin J,etal.Monosomal karyotypes among 1147 Chinese patients with acute myeloid leukemia:prevalence features and prognostic impact[J].Asian Pacific J Cancer Prev,2012,13(11):5421-5426.

[12] Ahn HK,Jang JH,Kim K,etal.Monosomal karyotype in acute myeloid leukemia predicts adverse treatment outcome and associates with high function multidrug resistance activity[J].Am J Hematol,2012,87(1):37-41.

[13] Rücker FG,Schlenk RF,Bullinger L,etal.TP53 alterations in acute myeloid leukemia with complex karyotype correlate with specific copy number alterations, monosomal karyotype,and dismal outcome[J].Blood,2012,119(9):2114-2121.

[14] Gaillard JB,Chiesa J,Reboul D,etal.Monosomal karyotype routinely defines a poor prognosis subgroup in acute myeloid leukemia and is frequently associated with TP53 deletion[J].Leuk Lymphoma,2012,53(2):336-337.

[15] Haferlach C,Alpermann T,Schnittger S,etal.Prognostic value of monosomal karyotype in comparison to complex aberrant karyotype in acute myeloid leukemia:a study on 824 cases with aberrant karyotype[J].Blood,2012,119(9):2122-2125.

[16] Breems DA,Löwenberg B.Acute myeloid leukemia with monosomal karyotype at the far end of the unfavorable prognostic spectrum[J].Haematologica,2011,96(4):491-493.

[17] Löwenberg B,Ossenkoppele GJ,Van Putten W,etal.High-dose daunorubicin in older patients with acute myeloid leukemia[J].N Engl J Med,2009,361(13):1235-1248.

[18] Garcia JS,Medeiros BC,Appelbaum FR.Blood consult:monosomal karyotype acute myeloid leukemia[J].Blood,2012,119(24):5659-5660.

[19] Löwenberg B,Pabst T,Vellenga E,etal.Cytarabine dose for acute myeloid leukemia[J].N Engl J Med,2011,364(11):1027-1036.

[20] Medeiro BC,Othus M,Appelbaum FR.Cytarabine dose for acute myeloid leukemia[J].N Engl J Med,2011,364(22):2167-2168.

[21] Koreth J,Schlenk R,Kopecky KJ,etal.Allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia in first complete remission:systematic review and meta-analysis of prospective clinical trials[J].JAMA,2009,301(22):2349-2361.

[22] Kenderian SS,Al-Kali A,Gangat N,etal.Monosomal karyotype in philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia[J].Blood Cancer J,2013,3:e122.

Prognostic Significance of Monosomal Karyotype in Acute Leukemia

LUANYan-yan,CHUXiao-xia.

(DepartmentofHematology,YantaiYuhuangdingHospitalAffiliatedtoQingdaoUniversity,Yantai264000,China)

Acute leukemia is a kind of hematopoietic malignancies.Cytogenetic analysis is the most important independent prognostic factor for patients with acute leukemia.Several recent studies have demonstrated that,patients with monosomal karyotype have low rates of complete remission,high rates of relapse,and short survival peiords.The mechanism of monosomal karyotype is still not clear,but it may be related to the existence of multiple drug resistance gene and TP53 change.Currently,there has not been effective treatment regimen for patients with monosomal karyotype,although some scholars believe that the prognosis could be improved through the transplantation of allogeneic hematopoietic stem cells and chemotherapy based on high-dose of cytarabine to certain extent.

Acute myeloid leukemia; Acute lymphoblastic leukemia; Monosomal karyotype; Prognosis

R733.71

A

1006-2084(2015)12-2168-03

10.3969/j.issn.1006-2084.2015.12.021

2014-03-11

2014-11-26 编辑：相丹峰