他汀类药物防治心房颤动的机制进展

陈　晨(综述)，王联发(审校)

(解放军第一○五医院心内二科，合肥 230031)

他汀类药物防治心房颤动的机制进展

陈晨(综述)，王联发※(审校)

(解放军第一○五医院心内二科，合肥 230031)

心房颤动(房颤)是临床常见的心律失常之一。他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，近年来研究显示他汀类药物具有多效性，不仅可以降低血脂，治疗高胆固醇血症，而且还可以改善血管内皮功能、抑制炎症及抗氧化反应、抗血小板聚集和抑制血栓形成、稳定粥样硬化斑块、抑制心肌重构及心肌细胞凋亡、抑制心脏电生理重构及调节心脏自主神经功能等一系列独立于降脂作用以外的作用[1]。荟萃分析随机对照试验表明，他汀类药物对房颤的发生起保护作用[2]。现就他汀类药物防治房颤的可能机制予以综述。

1心脏电生理作用

1.1抑制钙离子超载细胞内钙超载是房颤发生过程中的主要特征性变化。钙超载一方面刺激线粒体钙泵摄钙，使胞质内钙向线粒体转移，过多的钙离子与线粒体内含磷酸根的化合物结合生成不溶性磷酸钙，引起线粒体代谢异常、腺苷三磷酸生成减少，产生肌小节缺失、肌溶解，导致心房肌结构重构、心房肌收缩功能减退；另一方面，细胞内游离钙增加，可通过触发负反馈机制，使得钙通道失活，L型钙离子通道电流密度降低，改变心房电生理特性，发生电重构和兴奋收缩耦联障碍[3]。心肌细胞膜的L型钙通道的钙离子电流在房颤钙超载的过程中起重要作用，Brundel等[4]证实在快速起搏的几小时内，离子通道和电流密度呈平行改变，而且L型钙离子通道的缩短被证明是动作电位时程缩短和频率适应性改变的主要原因。Shiroshita-Takeshita等[5]的研究显示，大剂量辛伐他汀可以抑制犬慢性心房电重构和心动过速对房颤的促发作用，其机制与抑制长期心动过速所致的L型钙离子通道的α亚单位蛋白的变化有关。

1.2增加瞬时外向钾电流瞬时外向钾通道主要分布在心房肌、蒲肯野细胞和心外膜下心肌等处, 通过它的电流为瞬时外向钾通道电流；钾通道电流在去极化早期被激活，主要影响动作电位1相复极和动作电位时程[6-7]。Yue等[8]通过动物模型发现，房颤后心房肌细胞膜上钾通道电流的表达明显下降。研究表明，辛伐他汀预处理可改善钾通道电流的下降程度，恢复动作电位时程，逆转电重构，从而产生抗心律失常作用[9]。

2抗炎、抗氧化

房颤的发生、维持与炎症反应有着密切的关系，炎症可致心房肌细胞变性、纤维化、坏死、凋亡，有利于心房内折返的形成，促进心房肌组织重构和电重构[10]。冠状动脉旁路移植术后白细胞计数能独立预测术后房颤[11]，而肿瘤坏死因子可通过诱导激活核因子κB产生多效促炎作用[12],引起心房重构。C反应蛋白(C-reactive protein，CRP) 作为一种重要的炎性标志物，由细胞因子白细胞介素6所诱导，参与局部或全身炎症反应。有研究证实，CRP水平是肺静脉电隔离后房颤的预测指标[13]。Watanabe等[14]研究发现，CRP水平的增高可引起心房的结构重构和电生理重构，并可启动和维持房颤。阿托伐他汀可减慢术后高敏CRP(hs-CRP)升高的速度，降低其峰值，加快恢复，从而减少炎症所致的房颤复发[15]。研究表明，他汀类药物通过降低炎性因子(如白细胞介素6、CRP、肿瘤坏死因子)水平，减少中性粒细胞与内皮细胞相互作用等抗炎机制，抑制房颤引发的心房重构；氧化应激可引发结构重构，通过氧自由基改变心房肌细胞线粒体功能，促进心房肌间质纤维增生，促发和维持房颤[5,16-17]。他汀类药物可通过抑制racl、nox-1等还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶复合物亚单位，激活过氧化氢酶而减少活性氧类生成，最终达到抗氧化作用[18]。最近研究发现，人冠状动脉中，氟伐他汀可以激活核因子E2相关因子2，使抗氧化反应元件驱动的转录活性升高而介导抗氧化作用[19]。

3抑制肾素-血管紧张素系统活性

肾素-血管紧张素-醛固酮系统在房颤的发病中起主要作用[20]。房颤患者的心房局部血管紧张素转化酶表达明显增高，并由此增加血管紧张素Ⅱ，血管紧张素Ⅱ能够在房颤的重构过程中通过AT1和AT2受体直接参与[21]。Tesfamariam等[22]研究发现，辛伐他汀和阿托伐他汀可降低因血管紧张素Ⅱ和苯肾上腺素引起的钙离子电流增加的作用，抑制血管紧张素Ⅱ引起的细胞内瞬时钙离子峰高。Luo等[23]发现，辛伐他汀可降低血管紧张素转化酶的活性，改善心房重构。Yagi等[24]通过动物模型研究发现，他汀类药物可减轻血管紧张素Ⅱ灌注造成的心房肌结构重构，同时降低房颤的发生率。

4改善自主神经功能

心脏自主神经在持续性房颤的发生和维持中起重要作用。多项研究发现，刺激迷走神经可以使迷走神经张力增高、窦房结自律性降低、房室结传导减慢，从而使心房肌动作电位时程和有效不应期缩短，进而缩短折返周长；同时可在心房内形成微折返，导致房颤的发生和维持，而房颤也会对心房内迷走神经的分布及其作用产生影响，使迷走神经张力增高，进一步促进房颤的维持[25]。Pliquett等[26]发现，大剂量斯托伐他汀能明显降低心力衰竭兔的自主神经活性。

5改善血管内皮细胞功能、减少血管内血栓形成

近年来，研究表明，房颤的发生与心肌细胞内皮细胞功能受损、一氧化氮合酶的表达下降有关[27-28]。他汀类药物可明显改善内皮细胞功能而不依赖于调脂作用[29]。Chirkov等[30]在对稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征患者进行的试验中发现，他汀类药物可提高一氧化氮合酶的表达和功能，预防房颤的发生。房颤易形成血栓，栓子脱落可阻塞脑部血管，出现脑栓塞等严重并发症，甚至可致死、致残。辛伐他汀可降低栓塞事件的发生率，其机制可能与降低血清hs-CRP水平及稳定粥样斑块等作用有关[31]。

6小结

目前临床证据显示，他汀类药物具有独立于调脂之外的多重效应，通过多种途径防治房颤。其应用范围正在逐步拓宽，进一步研究房颤的发病机制，不断探讨他汀类药物的抗心律失常作用，可使众多房颤患者及心血管疾病高危人群获益。同时，他汀类药物的抗心律失常作用与用量的关系，不同他汀类药物的药理作用是否导致其多效性存在差别，其带来的临床获益与其可能带来的不良反应等都有待进一步深入研究。

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摘要：心房颤动(房颤)是临床上最常见的心律失常之一。房颤使心房发生电重构及结构重构，而心房重构的发生同时加重房颤的发生及维持。目前研究发现，他汀类药物具有潜在的抗心律失常作用，能有效降低房颤的发生，并可预防房颤引起的血栓栓塞性疾病。其作用机制可能与改变心肌离子通道与载体、抗炎抗氧化作用、抑制肾素-血管紧张素系统活性、改善自主神经功能、改善血管内皮细胞功能及减少血管内血栓形成等有关。

关键词:心房颤动;他汀类药物;机制

Recent Studies on the Mechanisms of Statins in the Control of Atrial FibrillationCHENChen，WANGLian-fa.(DepartmentofCardiology，No.105HospitalofChinesePeoplesLiberationArmy，Hefei230031，China)

Abstract:Atrial fibrillation(AF) is one of the most common kinds of arrhythmia encountered in clinical practice．AF can lead to the electrical and structural remodeling of the atrium,and the remodeling of the atrium will exacerbate the incidence and sustention of AF.Recent studies have showed that statins have potential effect against AF,they can effectively reduce the incidence of AF and prevent the thromboembolic diseases caused by AF.The possible mechanisms may include:alteration of cardiac ion channels and carriers,anti-inflammatory and antioxidant effects,inhibition of the system activity of renin-angiotensin,improvement of vascular endothelial cell function and reduction of intravascular thrombosis,etc.

Key words:Atrial fibrillation; Statins; Mechanisms

收稿日期：2014-07-03修回日期：2014-09-29编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.06.041

中图分类号：R541.7

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)06-1066-03