脂肪组织功能障碍在肥胖相关胰岛素抵抗中的作用

姜金鹏(综述)，张俊杰，秦　鉴(审校)

(中山大学附属第一医院中医科，广州 510080)

脂肪组织功能障碍在肥胖相关胰岛素抵抗中的作用

姜金鹏(综述)，张俊杰，秦鉴※(审校)

(中山大学附属第一医院中医科，广州 510080)

肥胖如今已经成为全球流行的疾病，肥胖患者多存在脂肪组织功能紊乱，其功能紊乱在2型糖尿病和胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)中发挥重要作用[1]。现从增大的脂肪细胞、脂肪组织血流紊乱(adiposity tissue blood flow，ATBF)、脂肪组织缺氧、局部炎症反应及脂肪因子分泌紊乱等方面综述脂肪代谢紊乱在IR发生、发展中的作用。

1脂肪组织的作用

肥胖是由脂肪的过度蓄积所致。当热量摄入过多时，多余的热量会以脂肪的形式储存起来，脂肪组织是最主要的脂质存储器官。脂肪组织通过减少血中非酯化脂肪酸(free fatty acid，FFA)的水平、增加三酰甘油的清除率达到有效降低血脂的目的。然而，当肥胖患者脂肪细胞中三酰甘油的水平达到极限时，脂肪组织便不能再储存更多的脂质，过量的FFA和三酰甘油就会流入非脂肪组织中。当非脂肪组织的消耗和燃烧能力减弱时，就会以三酰甘油的形式储存在该组织中。研究表明，在肥胖人群中，三酰甘油在非脂肪组织中的蓄积是导致IR的重要原因[2]。此外研究还发现，脂肪萎缩可能与IR和2型糖尿病的高发病率相关[3]。脂肪萎缩的小鼠的骨骼肌和肝脏中脂肪含量很高，存在严重的IR；把健康的脂肪组织植入脂肪萎缩的动物身上能够显著减少组织(肝、骨骼肌)中三酰甘油水平，改善IR[4]。无论脂肪组织过多还是过少(或者缺如)，都会诱发IR。

2脂肪组织血流量在脂肪代谢中的作用

研究发现，ATBF会影响脂肪组织中脂质的运输，导致过多的脂肪流入非脂肪组织，从而出现脂肪异位沉积[5]。脂肪组织血流主要负责将富含三酰甘油的脂蛋白颗粒送至脂肪组织，然后脂蛋白脂肪酶将其分解成为FFA和甘油。研究证明，肥胖患者空腹及餐后脂肪组织的血流下降，而餐后脂肪组织血流下降可能与IR相关，其原因可能与脂肪组织血流下降导致三酰甘油清除率降低有关[6]。

研究表明，与体瘦人群相比，肥胖人群脂肪组织空腹和餐后血浆三酰甘油的清除率会下降[7]。可通过观察药物调控ATBF后脂肪组织的代谢变化证明ATBF在脂肪组织代谢中的作用，例如静脉注射肾上腺素可以升高脂肪组织血流，增加脂肪组织对三酰甘油的清除率。ATBF可导致三酰甘油清除率下降，进一步导致IR。此外，肥胖导致血管内皮功能受损的发生机制可能与IR有关[8]。

3脂肪细胞体积增大和IR的关系

脂肪细胞体积的增大是IR的独立标志[9]。研究发现，胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类(thiazolidinediones,TZDs)通过激活过氧化酶增殖因子受体γ (peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPAR-γ)促进脂肪细胞分化，小脂肪细胞数量增多，大脂肪细胞数目减少，IR改善[10-12]。关于Zucker脂肪肝大鼠的研究亦证明，非TZDs的PPAR-γ激动剂能够刺激PPAR-γ诱导脂肪细胞分化，导致小脂肪细胞增加，从而改善胰岛素敏感性[13]。

肥胖患者增大的脂肪细胞释放过多的FFA可能是导致IR的重要因素。IR导致的高胰岛素血症能够显著抑制脂肪水解，使空腹状态下FFA的水平维持在正常范围内。在高胰岛素水平的作用下，脂肪细胞体积不断增大，导致脂肪组织储存脂肪的能力减弱，直接损害脂肪组织对餐后脂质的缓冲能力，餐后FFA水平持续升高，出现IR[14]。综上所述，脂肪细胞增大导致存储FFA的能力下降、异位脂肪沉积及IR的发生和发展。

4脂肪组织与炎症反应

研究证实，持续的低度炎症反应是肥胖、IR和2型糖尿病的一个重要病理生理特点[15]。肥胖的IR患者脂肪组织炎性因子的表达和(或)分泌增加，如肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)、纤溶酶原激活物抑制剂1及瘦素，而改善胰岛素敏感性的脂联素分泌减少。

脂肪细胞的体积是脂肪因子分泌的一个决定因素，相对于小的脂肪细胞，大的脂肪细胞表达的促炎性和抗炎性因子有所差异，其主要表达促炎脂肪因子[16]。肥胖患者增大的脂肪细胞合成和释放大量的促炎因子，导致炎症反应加剧。与这些结果一致的是，减肥会使脂肪细胞体积减小并分泌抑炎因子[17]。用TZDs刺激脂肪细胞分化也观察到脂肪因子的表达和释放有相同的改变。在采用曲格列酮治疗的肥胖大鼠的研究中发现，白脂肪组织中小脂肪细胞数目的增加和大脂肪细胞数目的减小可使增加的TNF-α的表达降至正常范围[12]。

目前，脂肪因子间相互作用的机制比较明确，如脂联素表达下调的部分原因是肥胖患者过度表达TNF-α和IL-6，而脂联素能够有效减轻多种刺激所引发的炎症反应，所以脂联素下调会增加炎症反应[18]。

4.1脂肪组织炎症反应在IR中的作用近年来的研究证实，肥胖患者脂肪组织质量增加所导致的局部炎症反应参与IR的形成和发展[19]。炎症反应会导致脂肪细胞因子分泌改变，并对全身及局部产生作用。TNF-α能够抑制脂肪细胞分化，其主要通过调控转录因子CCAAT/增强子结合蛋白α和过氧化物酶体增生物激活受体2的表达而抑制脂肪细胞前体细胞和3T3-L1细胞的分化[20]。不仅如此，TNF-α还能促进前脂肪细胞和成熟脂肪细胞凋亡，使剩余脂肪细胞体积增大、脂肪组织脂质存储能力降低及脂肪因子分泌紊乱，最终导致IR。

许多炎性因子可直接导致脂代谢紊乱，如TNF-α和IL-6能促进脂肪水解，使脂肪细胞释放过多的FFA，而脂联素水平下降使组织脂肪氧化下降，最终导致肝脏和肌肉组织异位脂肪沉积和IR。胰岛素的受体信号通路与炎性信号通路存在交叉。TNF-α能抑制骨骼肌胰岛素信号通路，降低胰岛素的敏感性。体内及体外实验均证实，脂联素水平的降低可导致骨骼肌摄取葡萄糖减少，促进肝脏糖异生，进一步加重IR[21]。

4.2脂肪组织炎症反应与巨噬细胞浸润脂肪组织中含有不同种类细胞的异质性组织，包括成熟的脂肪细胞、前脂肪细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞、白细胞、单核细胞以及巨噬细胞等。在脂肪组织中，巨噬细胞是分泌炎性因子的主要非脂肪细胞。在肥胖发展过程中，脂肪组织中巨噬细胞的浸润进行性加重。研究发现，巨噬细胞浸润与体质指数、脂肪细胞体积及IR呈正相关[22]。相反，减轻体质量能够减少脂肪细胞体积，减轻巨噬细胞浸润，从而有效改善炎性因子的表达。越来越多的证据表明，在IR的发生、发展过程中，脂肪细胞和巨噬细胞的交互作用起着非常重要的作用[23]。

目前研究证明，脂肪组织通过分泌脂肪因子，影响单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1)的表达，诱导巨噬细胞募集浸润；巨噬细胞可分泌炎性因子，反过来又影响MCP-1的表达，进一步加重巨噬细胞浸润，进而形成恶性循环，促进 IR的发生和发展[22]。募集的巨噬细胞参与炎症反应过程，与脂肪组织内含有的巨噬细胞相比，脂肪组织募集的巨噬细胞具有显著的促炎作用[24]，巨噬细胞分泌的因子能抑制人体脂肪细胞分化[25]，激活核因子κB，诱导3T3-L1细胞发生炎症反应[23]。在巨噬细胞浸润过程中，MCP-1起重要作用。MCP-1属于趋化因子和小的可诱导的细胞因子家族，由巨噬细胞、内皮细胞和脂肪细胞分泌，其表达与脂肪组织定植的巨噬细胞的数目相关[26-27]。据报道，在肥胖和糖尿病患者中，MCP-1血清水平升高，减重后水平下降[28-29]。研究发现，TNF-α、胰岛素、IL-6及生长因子等能刺激肥胖者前脂肪细胞和3T3-L1细胞中MCP-1的表达和(或)分泌，而使用脂联素或TZDs增加胰岛素敏感性后，MCP-1的分泌显著减少[30]。此外，脂肪因子的分泌也能影响MCP-1的表达和分泌，从而影响脂肪组织中巨噬细胞的浸润。巨噬细胞聚集需要CC趋化因子受体2和配基MCP-1的共同作用[31]。在高脂饲养条件下，相比于野生动物，CC趋化因子受体2和配基MCP-1均敲除的小鼠的脂肪组织巨噬细胞浸润减少，促炎性基因表达下降，肝脏三酰甘油水平减少、胰岛素敏感性增加[32]；进一步研究发现，脂肪组织特异性MCP-1的过表达可导致脂肪组织中巨噬细胞数量增加，胰岛素敏感性下降[33]。

5脂肪组织缺氧在IR中的作用

临床及基础研究均证实，间断性缺氧会诱导IR，脂肪组织缺氧可能是与肥胖有关的IR的重要影响因素[34]。

5.1肥胖患者脂肪组织缺氧原因脂肪细胞体积增大后，氧弥散距离小于脂肪细胞直径，导致增大的脂肪细胞相对缺氧。哌莫硝唑着色及脂肪组织中乳酸盐水平显著升高表明肥胖的白色脂肪组织缺氧[35]。

脂肪组织血管化不足，扩大的脂肪组织低灌注，导致缺血缺氧发生。最近证实，血管生成不足，进而难以维持整个脂肪组织正常的含氧量，所以肥胖患者脂肪组织的扩张可导致脂肪组织某些部分缺氧[36]。此外，餐后ATBF会加剧脂肪组织缺氧。

5.2脂肪组织适应缺氧的表现

5.2.1基因型的改变缺氧脂肪组织诱导低氧诱导因子1表达，从而调节参与血管新生，红细胞生成，以及糖代谢、炎症反应的基因表达。研究证实，缺氧可导致脂肪细胞脂联素和PPAR-γ信使RNA表达减少，1型纤溶酶原激活物抑制物和内脏脂肪素信使RNA表达增加[37]。

5.2.2缺氧会诱导脂肪细胞坏死脂肪细胞坏死与脂肪细胞体积增加呈正相关[38]。缺氧的脂肪组织能够诱导巨噬细胞浸润，脂肪细胞和巨噬细胞大量分泌炎性因子如TNF-α、IL-6和MCP-1等，抑制胰岛素对脂肪细胞的作用，产生脂肪组织的IR。据此推测，缺氧诱导脂肪细胞坏死可能是导致巨噬细胞浸润及炎症反应的起始因素。

5.2.3脂肪细胞分化的改变缺氧诱导的脂肪细胞分化不良可能与线粒体介导的活性氧类的产生有关，其部分依赖于低氧诱导因子1α的存在。脂肪细胞分化受损可能是2型糖尿病发展的一个诱发因素。

5.2.4内质网应激导致脂联素分泌减少，诱发IR。研究证实，在肥胖小鼠的脂肪组织和肝脏中可出现内质网应激，从而激活炎症反应，导致IR[39]。此外，人体脂肪细胞缺氧诱导的内质网应激会抑制脂联素的表达[35]。

6小结

脂肪组织通过减少血液中FFA的水平和增加三酰甘油的清除率降低血脂。肥胖人群中脂肪组织体积增大会导致脂质存储能力下降、ATBF减少，诱导脂肪组织出现局部缺氧，缺氧使得脂肪细胞坏死，导致巨噬细胞浸润增加，诱导脂肪因子分泌紊乱，IL-6、TNF-α、MCP-1分泌不同程度增加，而脂联素不同程度减少，反过来又可使ATBF减少，三酰甘油清除率降低，导致异位脂肪沉积，最终出现肥胖相关的IR。

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摘要：脂肪组织由大量脂肪细胞集聚而成，其既是一个代谢组织，也是一个内分泌器官。肥胖患者的脂肪组织会出现功能紊乱，而脂肪组织功能障碍在胰岛素抵抗(IR)的发生和发展过程中扮演着重要角色。肥胖患者脂肪细胞体积增大，导致脂肪组织血流灌注量和氧供减少，脂肪细胞坏死，诱发炎症反应，引发IR。该文从脂肪组织功能障碍角度探讨肥胖导致IR的机制。

关键词：脂肪组织功能障碍；胰岛素抵抗；脂肪异位沉积

Role of Adipose Tissue Dysfunction in Pathogenesis of Obesity-related Insulin ResistanceJIANGJin-peng,ZHANGJun-jie,QINJian.(DepartmentofTraditionalChineseMedicine，theFirstAffiliatedHospitalofSunYat-SenUniversity,Guangzhou510080,China)

Abstract：Adipose tissue is composed of a large number of fat cells,which is both a metabolic and an endocrine organ.The normal function of adipose tissue is disturbed in obesity,and it plays a prominent role in the development and progression of insulin resistance(IR).Emerging evidence suggests that enlarged adipocytes result in adipose tissue hypoperfusion,hypoxia and necrosis which may induce inflammatory response,contributing to IR.This article aims to discuss the underlying mechanism of obesity-induced IR from the point of adipose tissue dysfunction.

Key words：Adipose tissue dysfunction; Insulin resistance; Ectopic fat deposition

收稿日期：2014-03-20修回日期：2014-09-29编辑：辛欣

基金项目：广东省第一批产业技术研究与开发资金计划项目(2012B050600019)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.06.011

中图分类号：R58

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)06-0988-03