癌症免疫疗法最新进展

汤森路透

癌症免疫疗法最新进展

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免疫疗法在癌症治疗中具有独特优势，故越来越受到制药企业和研究机构的青睐，研发的癌症免疫治疗药物新品种也在不断扩增。介绍癌症免疫治疗产品研发的最新动态。

树突状细胞疫苗；抗体药物； 免疫检查点抑制剂

1 背景资料

免疫疗法对癌症的长效缓解作用，足以让那些最严苛的肿瘤学家看到了癌症患者有被治愈的希望。但遗憾的是，免疫疗法只能使少数癌症患者产生疗效反应。因此，免疫疗法面临的最大问题不是如何维持长效，而是如何在治疗开始阶段就使患者产生疗效反应。

最近《自然》杂志上发表的一篇论文报道了免疫疗法用于一种最难治癌症时在这方面取得的最新进展。在一项涉及12名多形性胶质母细胞瘤患者的临床试验中，来自杜克大学的科学家使用一种树突状细胞疫苗和用于在免疫接种部位引起炎症反应并作为佐剂的一种预处理破伤风疫苗联合治疗6名患者，结果，受试者寿命显著延长，其中3人在接受治疗3年后即试验结束时仍活着，且这3人中有1名女性受试者至今还活着，即距离医生告诉她只剩几个月寿命时已过去差不多9年时间；而只接受树突状细胞疫苗治疗的患者其总存活期中值为18.5个月，与接受标准疗法的患者存活期相当。

当然，在最初十几个患者中看似非常有效的许多疗法往往经关键试验的严苛统计学分析，其疗效数据会大打折扣。不过，Annias Immunotherapeutics 公司总裁兼CEO Reiner Laus告诉BioWorld Insight刊物，对于死亡率最高的疾病而言，即使是小样本的试验数据也具有一定的价值。

Annias Immunotherapeutics公司是一家新兴虚拟公司，其已将杜克大学这项临床试验的相关治疗技术进行了转让。该公司目前正在为更大规模的多项临床试验筹集资金，其试验项目包括《自然》杂志上报道的上述树突状细胞疫苗和一个靶向同一抗原的现有多肽疫苗。

Laus声称，上述试验中所用预处理佐剂备受关注，而抗原的选择也值得关注。该树突状细胞疫苗的靶抗原为特异性表达于肿瘤细胞表面的一种源于巨细胞病毒（CMV）的病毒蛋白pp65。

许多肿瘤靶标可以逃脱免疫系统的监视，这是因为这些肿瘤靶标仍然属人体蛋白。但它们若突变为病毒蛋白时，便极易成为“免疫系统优先攻击的目标”，Laus指出。

靶向pp65的另一个优势在于pp65表达于多种类型的肿瘤中，包括乳腺癌、前列腺癌和结肠直肠癌，这些癌症类型占癌症病例总数的比例最大。CMV是一种疱疹病毒，绝大多数美国人从儿时起便罹患慢性CMV感染。由于受到体内大量T细胞的抑制，CMV感染通常不会引起严重后果。但是在免疫功能低下的肿瘤微环境中，CMV会被重新激活，而在健康细胞内病毒仍然处于被抑制状态，所以CMV会在偶然情况下递呈肿瘤特异性抗原。

Laus相信，癌症疫苗终将成为癌症免疫疗法的重要手段。但树突状细胞疫苗是否会成为免疫疗法中的主要成分尚难预测。Laus参与了癌症治疗疫苗Provenge (sipuleucel-T)的研发（见2010年4月29日和2014年11月11日出版的BioWorld Today）。

“万事都需有一个先例，”Laus说道，“而对于基于细胞的活性免疫治疗药物而言，其真正的先例还未出现……Provenge虽已获批，但其商业运作并不成功。”

2 临床成功的癌症免疫疗法与展望

迄今在癌症免疫治疗领域获得临床成功的抗体药物“与癌症疫苗有着不同的发展历史”，Laus称。抗体药物的发展并非一帆风顺，在最初的兴起之后曾遭遇挫折期，在这一时期抗体治疗甚至被认为是“无效的”，而随着Biogen Idec/ Roche AG两家公司开发的利妥昔单抗 (rituximab，Rituxan)成功上市，又激起人们对生物医药的热衷，促使抗体药物成为癌症治疗领域的主力军。

Laus补充道，目前被投资商们视为最有希望成为基于细胞的癌症免疫疗法的生物技术产品先例，就是CAR T细胞，其在早期临床试验中便展现出极为显著的癌症缓解作用（见2013年4月14日出版的BioWorld Today）。

Laus认为，CAR T细胞疗法所具有的能将患者从死亡边缘拯救回来的功效，足以让广大科研人员振作起来，不畏挫折，顽强前行；也让投资者们在面对众多挑战时，仍然保持对细胞疗法的投资热情，“只要试验数据足够好，治疗模式并不重要”。

到目前为止，癌症免疫疗法中取得临床成功的案例为检查点抑制剂类抗体药物。由百时美施贵宝公司开发的单抗药物Opdivo (nivolumab)和Yervoy (ipilimumab)以及默克公司开发的Keytruda (pembrolizumab)可超越免疫系统对T细胞检查点的抑制作用，而T细胞检查点能阻止免疫系统过度活化。其中，Opdivo和Keytruda 可靶向抑制PD-1/PD-L1相互作用，Yervoy则能阻断另一个检查点分子CTLA4。

《自然》杂志在线发表的另一篇论文显示，在晚期黑色素瘤的治疗中，这两个检查点的抑制剂相互之间具有协同作用，与放疗也有协同作用。该项研究表明，不同免疫治疗药物联用或与靶向疗法联用均能提高疗效反应率。

Curis公司总裁兼CEO Ali Fattaey称，目前除了PD-1/PD-L1之外还有很多免疫检查点的抑制剂被研究与开发，并认为，最终将会通过系列试验来探究肿瘤如何逃避免疫系统的攻击，就像如今通过系列基因检测来考察肿瘤的突变图谱。

Fattaey向BioWorld Insight刊物介绍，“肿瘤的一大特征是可以抑制T细胞，这很像肿瘤的其他特征，肿瘤能通过多种途径达到这一目的……我并不认为PD-1的靶向抑制适用于所有癌症的治疗。”

Curis公司目前已与Aurigene Discovery Technologies公司建立合作伙伴关系，共同开发小分子检查点抑制剂。如果针对检查点抑制的联合疗法能成为一种临床肿瘤治疗策略，这将恰好为小分子抑制剂的开发带来市场良机。此外，单用抗体药物进行治疗的费用较高，而小分子药物与抗体药物联用不失为一种较为经济的治疗选择。

尽管PD-1抑制剂已是研究得最为成熟的免疫治疗药物，数家研发公司也还在开发其他免疫检查点抑制剂。Fattaey称，最终，免疫治疗药物的种类将会进一步扩增，“在肿瘤微环境中，除了T细胞外还存在许多其他类型的细胞，例如树突状细胞”。

编者提示，更多相关信息可参阅BioWorld Insight刊物，其每周新闻发布可提供生物制药市场相关资讯的背景分析和评论。

The Latest Progress in Cancer Immunotherapy

Thomson Reuters

Due to its unique advantages in cancer treatment, immunotherapy enjoys increasing popularity among pharmaceutical companies and research organizations.The number of anti-cancer immunotherapies under development is ever increasing.The latest development in cancer immunotherapies was introduced in this article.

dendritic cell vaccine; antibodies; immune checkpoint inhibitor

R730.51

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1001-5094（2015）03-0239-02