肾上腺脑白质营养不良的诊治进展

黄玉柱，陈　红(综述)，杨惠泉(审校)

(蚌埠市第一人民医院儿科，安徽 蚌埠 233000)



肾上腺脑白质营养不良的诊治进展

黄玉柱，陈红(综述)，杨惠泉※(审校)

(蚌埠市第一人民医院儿科，安徽 蚌埠 233000)

摘要：肾上腺脑白质营养不良(ALD)是一种少见的、与X染色体相关的遗传病。ALD的主要原因是极长链脂肪酸在肾上腺和神经系统中沉积。其是一组病因不明的遗传性脂类代谢病，也属于一种罕见的单基因遗传代谢性疾病，无特异性治疗措施。由于临床罕见，国内对于ALD的认识不足，往往不易识别而造成漏诊或误诊。该文就ALD的诊治进展予以综述，以提高临床医师对于ALD的认识。

关键词：肾上腺脑白质营养不良；发病机制；诊断；治疗

肾上腺脑白质营养不良(adrenoleukodystrophy，ALD)1923年由Siemerling和Creutzfeldt首次描述，1970年Blaw首次提出这一疾病名称[1-2]。ALD临床罕见[3-4]。ALD是过氧化物酶体疾病中最常见的一种疾病，呈X-连锁隐性遗传，男性多见，女性杂合子也可以出现症状；主要侵犯大脑、肾上腺等， 是一种遗传性疾病[3]。其预后差，大多数患者在发病后1~4年死亡，且该病无特异性治疗[1]。ALD的遗传学研究也相对匮乏[5]。对ALD患者应早诊断，并积极干预以尽量提高患者生活质量，延长生命。现对ALD的发病机制及临床诊治研究进展予以综述。

1发病机制

ALD为X-连锁隐性遗传疾病，1993年，有学者证实在X染色体长臂远端Xq28区存在X-ALD基因[4]；是编码含有745个氨基酸的蛋白(即ALDP)[5]。患者因为基因突变引起过氧化物酶功能缺陷(过氧化物体内缺乏26烷基CoA连接酶[6])，使血中极长链脂肪酸(very long chain fatty acids，VLCFA)水平不依赖于过氧化物酶的β氧化，而在体内异常蓄积致病[7]。目前研究认为，ALD与过氧化物酶和转运酰基辅酶A的转运蛋白有关[8]。过氧化物酶缺乏可导致VLCFA蓄积，引起大脑白质脱髓鞘病变及肾上腺皮质萎缩或发育不良，男性儿童发病多见[9]。遗传方式上可分为两种类型，一种是较多见的X连锁遗传，另一种是常染色体隐性遗传，儿童起病的X连锁ALD最为多见[7]。

2临床表现及分型

ALD的临床表现多样[10~13],患者表型与VLCFA水平、基因型之间无明显关系[10]。ALD成人患病相对较多，虽为X连锁的遗传相关疾病而女性也有患病者；儿童患者易被误诊为多动症、运动神经元病等[11]。多数患者自3~12岁开始出现症状[7]，临床上常表现为中枢神经系统功能损害及肾上腺皮质功能减退[4,8-9,14]。神经症状和肾上腺症状可同时出现，或相继出现，并可能单独存在[7]。神经系统症状表现多种多样，而肾上腺皮质功能不全的表现轻重不一，也可以无临床表现[2]。但ALD所致的精神障碍在临床上少见[15]。根据ALD的发病年龄及主要受累部位，按照Moser分型标准可分为7型[12,14,16]，其中以儿童脑型最常见[13]。

3诊断

3.1辅助检查

3.1.1内分泌功能检测血浆促肾上腺皮质激素升高，血皮质醇、24 h尿17-羟皮质醇下降[2]。

3.1.2VLCFA测定患者几乎均为男性[17]，但也可见于成年女性[9]。检测羊水膜细胞和绒毛膜细胞中的VLCFA可作出产前诊断，VLCFA升高见于所有男性患者以及85%的女性杂合子[17]。基因诊断是诊断女性杂合子ALD的确诊依据[9]。有研究显示，ALD的临床表型和致病基因的基因型及血浆VLCFA的水平无相关性，同一家系有相同突变，可以有不同的临床表现[12]。

3.1.3基因突变分析研究表明，ALD患者均有ABCD1基因突变及VLCFA升高；进一步研究显示，疾病严重程度和基因突变模式及VLCFA 水平没有关联[12]。基因诊断对无症状型及部分杂合子提供可靠的遗传咨询并可指导下一代的优生优育[17]。ABCD1基因突变分析才是ALD最可靠的诊断方法[18]。目前尚无中国人群ABCD1基因突变的大样本研究报道[19]。ABCD1的c.1850 G→T错义突变是我国该疾病致病基因新的突变类型，研究结果对于ALD患者的早期筛查、确诊及产前诊断具有重要意义[5]。基因突变分析(分子诊断)是鉴定女性携带者最有效的手段[14]。目前，国际上已报道了944种ABCD1基因突变，其中错义突变占60%；检测突变碱基和氨基酸改变情况，能作为分子诊断及产前诊断的依据，有较好的应用前景[20]。

3.1.4甲硫氨酸以往研究发现，甲硫氨酸代谢与中枢神经系统脱髓鞘相关，故有人提出甲硫氨酸代谢可能为ALD 疾病表型的一个调节因素；且甲硫氨酸代谢是一个复杂的生化过程，有可能对ALD 的表型起修饰作用，将有可能修复或保护ALD患者的脑白质，为ALD提供一条新的治疗途径[12]。

3.1.5颅脑磁共振成像影像学检查对诊断该病具有一定的价值[8]。头颅磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)能发现ALD影像学方面病变的各种阶段和不同时期的病变表现，为早期诊断及治疗效果的随访观察提供较为可靠的依据[6]。头颅MRI表现具有特征性的影像学改变是双侧顶枕区白质内对称分布的蝴蝶状长的T1、T2 信号，再进行增强检查时能发现病灶周围可呈镶边样强化；如果病变进一步进展，病灶的累及范围可以由脑组织后部向前部发展[1,2,4,9,11,17,21~23]。早期常常表现有胼胝体压部受累[11,13]。脑干皮质脊髓束受累是ALD的特征性改变，可以作为ALD与其他脑白质病变相鉴别的依据[23]。

3.2诊断指标ALD的诊断目前国内主要依靠临床表现和头颅MRI影像学[3]。ABCD1基因突变分析是ALD最可靠的诊断方法[18]，而肾上腺皮质功能低下并不是ALD的必备特征[11]。单纯肾上腺皮质功能不全常发生在神经系统症状出现前数年至数十年；而VLCFA水平检测和ABCD1基因突变分析两种方法在国内均尚未普及[3]。

3.3症状前诊断及产前诊断ABCD1基因突变分析可以为遗传咨询、产前诊断等提供可靠数据[18]。检测羊水细胞或绒毛膜细胞中VLCFA水平为成熟的、广泛应用的ALD产前诊断方法。1996年，有学者首次将 ABCD1基因突变分析法应用于ALD的产前诊断，显示羊水细胞 VLCFA的测定与血浆VLCFA水平、基因突变分析、 ALDP的检测有很好的一致性，三种检测手段得到相互印证；而如何对待检出的男性胎儿与作为携带者的女性胎儿，是目前ALD产前诊断中所遇到的很复杂的伦理问题[10]。王志红等[24]在国内较早地开展了ALD的分子诊断。症状前诊断对于ALD的治疗和预后十分重要，而关于ALD的症状前诊断，国内报道较少见。目前症状前诊断工作的开展还有许多方面需进一步解决的问题。

4治疗

4.1肾上腺皮质激素替代治疗肾上腺皮质功能减退者给予补充皮质醇，起到对症治疗的作用[7]。激素替代治疗虽然能改善内分泌状态，却不能改善神经系统的症状，也不能阻止神经系统病变的恶化[9-11]。

4.2罗伦佐油和低脂饮食罗伦佐油和低脂饮食的疗效尚不能确定[7]。李尊波和刘建军[13]应用罗伦佐油及辛伐他汀治疗1例ALD患者，临床症状也未改善。有学者认为，在 6岁前饮食控制可能有部分预防作用[2]。

4.3基因及造血干细胞移植造血干细胞移植有稳定病情的作用，但不能治愈该病[25]。骨髓移植与基因治疗正在探索中，但并无成熟的方案[4]。张菁等[16]采用异基因造血干细胞移植治疗2例均为儿童脑型ALD，1例异基因造血干细胞移植成功，但发生严重的移植相关并发症，另1例移植失败。异基因造血干细胞移植是目前治疗早期儿童脑型ALD的有效方法，但最终的疗效受移植是否成功及移植后并发症等因素的影响，且异基因造血干细胞移植的疗效尚需要长期的观察。异基因造血干细胞移植是对ALD有效的治疗方法之一，为ALD患者的治疗带来了新希望[16]。基因治疗理论上是最理想的治疗方式，但还处于研究中[8-9,17]。

4.4对症治疗及康复治疗对患儿的癫痫、视听觉及运动障碍应给予对症和康复治疗[7]。

5小结

ALD是一种少见的遗传代谢性疾病，其基因型与表型往往无必然联系，造成这种表型差异的原因目前尚不清楚。ALD的临床表现多样，是否存在其他发病机制还有待进一步研究。由于分子遗传学诊断的建立，目前绝大多数此类疾病可以预知。但是ALD无特效治疗措施并且预后差[4,7,17,25-26]。因此，首先是临床上早期诊断，为进一步的准确遗传咨询以及产前诊断打基础。对有家族史的患者，及早进行基因检测，筛查并进行产前遗传咨询、早期综合治疗，以改善患者的生活质量。相信随着骨髓移植与基因治疗的研究进展，ALD的预后将会明显改善。

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Research Progress on Diagnosis and Treatment of AdrenoleukodystrophyHUANGYu-zhu，CHENHong，YANGHui-quan.(DepartmentofPadiatrics，BengbuFirestPeople′sHospital，Bengbu233000，China)

Abstract:Adrenoleukodystrophy(ALD) is a rare and X- chromosome related genetic disease,it is mainly caused by the deposition of very long chain fatty acids(VLCFA) in adrenal glands and nervous system.Adrenoleukodystrophy is a group of inherited lipid metabolic diseases with unknown etiology,and is also a kind of rare monogenetic inherited metabolic disease with no specific treatment method.As the disease is rare in clinic, clinicians have inadequate understanding of the disease in China,it is often difficult to identify the disease and lead to misdiagnosis or missed diagnosis.Thus,here is to make a review of the progress in the diagnosis and treatment of the disease,in order to enhance the clinicians′ understanding of the disease.

Key words：Adrenoleukodystrophy； Pathogenesis； Diagnosis； Treatment

收稿日期：2014-07-09修回日期：2014-09-29编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.09.041

中图分类号:R742； R725.8； R586.1

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)09-1647-03