慢性阻塞性肺疾病急性加重期应用糖皮质激素治疗的进展

陈小岚，金珊珊(综述)，王兴友(审校)

(北京军区总医院呼吸内科，北京 100700)



慢性阻塞性肺疾病急性加重期应用糖皮质激素治疗的进展

陈小岚△，金珊珊△(综述)，王兴友※(审校)

(北京军区总医院呼吸内科，北京 100700)

摘要：慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以进行性不完全可逆的气流阻塞为特征的疾病。COPD急性加重更是导致患者死亡和致残的主要原因。经大量临床试验证实，在对COPD患者进行抗感染、氧疗、祛痰、舒张支气管等基础治疗的基础上，加用糖皮质激素可显著改善患者的临床症状，加快病情好转，缩短住院时间，减少急性加重发作的频率，提高生活质量。

关键词：慢性阻塞性肺疾病；糖皮质激素；急性加重期

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases,COPD)是一组以气流受限为特征的肺部疾病，其主要病理基础是气道、肺实质、肺血管的慢性非特异性炎症。有研究证实，COPD急性加重期患者的气道黏膜活检或肺泡灌洗液中多种炎性因子明显增加[1]。病情的急性加重是引起COPD患者就医、住院，甚至死亡的最常见原因。因为糖皮质激素具有减轻气道炎症、调节气道高反应性的作用，所以被认为能阻止疾病的发展，但糖皮质激素治疗COPD的临床效果以及选用何种用药方式目前仍存在争议。现就急性加重期COPD应用糖皮质激素治疗的研究予以综述。

1糖皮质激素在COPD急性加重期治疗中的作用机制

糖皮质激素主要通过抑制白细胞介素(interleukin，IL)1，IL-2、IL-6、IL-8以及肿瘤坏死因子α等促炎性因子，从而减轻炎症反应，起到舒张气道的作用[2-4]；通过上调β2肾上腺素受体的敏感性，起到降低气道高反应性的作用；通过抑制乙酰胆碱对气道平滑肌的收缩作用，增强气道平滑肌突触前自动抑制M2受体的基因表达，而M2受体拮抗作用增强了异丙肾上腺素对气道平滑肌的舒张活性，从而减少气流受限，推迟并发症，延长患者生命[5]。此外，糖皮质激素还可通过调节在COPD中引起氧化应激和炎症的转录因子(如活化T淋巴细胞核因子、活化蛋白1、核因子κB、转录激活因子等)起到治疗作用[6]。

2糖皮质激素在临床中的应用效果

2.1对临床症状和预后的影响糖皮质激素具有强大的非特异性抗炎作用，当前被认为是控制哮喘发作最有效的药物，但COPD的气道炎症与哮喘不完全相同，糖皮质激素在治疗COPD急性加重期的疗效已得到肯定，但对稳定期COPD的疗效仍存在争议。

2.1.1短期全身应用糖皮质激素 全球《慢性阻塞性肺疾病防治倡议》(GOLD)2011版和2013版明确建议，对COPD急性加重期的患者建议全身应用激素(泼尼松)10~14 d，推荐用量为30~40 mg/d，口服；住院患者如不能口服，可静脉给予甲泼尼龙40 mg/d；对于无酸中毒的COPD急性加重期患者，亦可雾化吸入代替全身用药，且联合长效β2肾上腺素受体激动剂雾化吸入效果更好；同时还指出，激素治疗可改善患者的呼吸困难、喘息等症状，提高第一秒用力呼气量(forced expiratory volume in first second,FEV1)，加快病情好转，明显缩短住院时间，增加运动耐量，减少急性发作，提高患者的生活质量[7]。但延长激素的治疗时间并不能进一步使患者在治疗中受益，甚至会增加血糖升高、骨质疏松、感染等不良反应[8]。还应注意，对存在高碳酸血症的患者静脉注射较大剂量的糖皮质激素，可能会诱发或加重精神症状，使病情加重[9]。一些短程全身应用糖皮质激素治疗COPD急性加重期的临床及流行病学研究也证实了该结论[4，10]。蔡和伦等[11]将就诊的60例COPD急性加重期患者随机分为治疗组和对照组，各30例，两组均给予抗感染、氧疗、氨茶碱等基础治疗，治疗组在基础治疗上加用口服泼尼松0．5 mg/(kg·d)，1周后减为0．25 mg/(kg·d)，疗程2周；结果显示，治疗组在第1周时临床症状改善明显优于对照组，最大呼气流量、FEV1、动脉血二氧化碳分压在治疗第4日得以改善，且明显早于对照组，但2周后各项指标的差异并无统计学意义。此研究证实，糖皮质激素对COPD急性加重期的治疗作用主要集中在患者发病的早期，延长激素的治疗时间对改善症状并无明显作用。最近在线发表于《美国医学会杂志》的一项瑞士和英国联合研究显示，对于COPD急性加重而就诊的患者，在180 d随访期内疾病再次加重方面，全身糖皮质激素治疗5 d的效果与常规治疗14 d的效果相同，且短程激素治疗方案显著减少糖皮质激素用量，减少了患者短期的不良反应，还可预防或延迟长期应用激素所致的并发症(如糖尿病、骨质疏松等)[12]。

2.1.2吸入性糖皮质激素的应用吸入性糖皮质激素(布地奈德)在用于治疗COPD急性加重期的作用上已得到了广泛共识。吸入激素可改善COPD急性加重期患者的气流受限、气体交换功能以及动脉血氧分压。吸入性糖皮质激素虽然不能阻止病情进展，但其在减轻患者症状上有显著作用[13]。布地奈德是一种非卤素糖皮质激素，可降低组胺和乙酰胆碱引起的气道高反应性；吸入的布地奈德首先穿过细胞膜，与细胞质内的激素受体结合，再穿透细胞核膜，进入细胞核起到抗炎作用；未与激素受体结合的布地奈德可与长链不饱和脂肪酸通过酯化形成复合物而无活性，当激素受体从细胞核内出来后，该复合物又通过脂解作用游离，与激素受体结合，再进入细胞核而抗炎，延长了在肺部的潴留时间，从而加强局部抗炎效果；且这个独特作用仅在肺部组织细胞中发生，在血中布地奈德会被迅速清除掉，而不会加大全身不良反应[14]。由于糖皮质激素进入肺内的量与症状的控制明显正相关，因此建议让患者在雾化吸入激素前，先吸入速效的支气管扩张剂，以提高肺内激素的沉积量。此外，长效β2受体激动剂与糖皮质激素联合吸入，两者具有互补作用；糖皮质激素可增强平滑肌细胞β2受体的反应性，降低长期使用β2受体激动剂出现的耐药性；而β2受体激动剂又能增强糖皮质激素受体对激素的刺激敏感性；此外，雾化吸入激素联合支气管扩张剂还可明显减少全身激素的用量[15]。高申琴和任长江[16]进行的小样本前瞻性队列研究证实，尽管吸入性糖皮质激素对肺功能改善有限，且不能长久持续改善肺功能，但却可改善临床症状，抑制病情恶化，提高患者生活质量，且无明显不良反应。Soriano等[17]进行的大样本前瞻性队列研究也证实，吸入性糖皮质激素治疗的前6个月可明显改善COPD患者的肺功能、提高FEV1，且疗效与是否继续吸烟和性别有关；但在治疗6个月后，吸入性糖皮质激素与安慰剂在改善患者FEV1的减少上差异无统计学意义。

2.2不良反应

2.2.1全身糖皮质激素应用的不良反应对于COPD急性加重期的患者，短期全身使用激素的疗效已得到肯定。但长期全身应用糖皮质激素引起的不良反应较多，除因其具有促进糖原异生、降低组织对葡萄糖的利用、抑制肾小管对葡萄糖的重吸收作用，引起糖耐量受损或糖尿病外，还包括刺激胃酸和胃蛋白酶分泌、抑制胃黏液分泌所致的消化系统并发症、诱发或加重感染、水钠潴留和血脂升高引起的心血管系统并发症、骨质疏松、肥胖等[18]。因此，在COPD急性加重期患者症状允许的条件下，建议尽快减少使用剂量至显效的最低值。

2.2.2吸入性糖皮质激素的不良反应相对于全身应用糖皮质激素而言，吸入性糖皮质激素导致的不良反应相对较少。近期国内一项关于雾化吸入大剂量糖皮质激素与全身激素对中重度COPD急性加重期短期疗效的大样本临床随机对照试验也证明了这一观点[19]。COPD患者气道淋巴细胞产生的γ干扰素对糖皮质激素不敏感，这种现象可能是糖皮质激素在临床治疗中产生不良反应的重要原因[6]。吸入性糖皮质激素最常见的不良反应是由于长期大量吸入激素而未注意口腔护理，导致激素在口咽部沉积而引起的鼻炎、口腔念珠菌感染、咽痛、溃疡、声音嘶哑、头痛、咳嗽、支气管炎和上呼吸道感染等[8]。此外，还会导致眼压升高、开角型青光眼、肺炎等严重不良反应，应嘱患者在吸入药物后用清水漱口，以减轻局部不良反应和胃肠吸收。Hansen等[20]进行的一项回顾性研究发现，吸入性糖皮质激素治疗还会出现胃肠道反应(如胃炎、胃肠出血、溃疡和食管炎等)，且胃肠道并发症的发生率与使用吸入性糖皮质激素的剂量呈正相关。Singh等[21]的研究证实，COPD的患者使用吸入性糖皮质激素持续治疗24周后，肺炎的患病风险明显增加，但吸入性糖皮质激素治疗导致肺炎的具体机制尚不清楚。有学者认为，COPD患者使用糖皮质激素治疗后的肺炎并发症可能与剂量大小有关，建议应尽量使用小剂量维持长期治疗[22]。也有学者提出，部分患者在长期吸入性糖皮质激素后会出现激素抵抗现象，且有研究显示长期吸入性糖皮质激素治疗的患者在停药后急性发作的次数明显增多[23]。

3应用效果

雾化吸入布地奈德和静脉使用甲强龙治疗均可改善患者的肺功能和低氧血症，促进病情恢复，降低复发率和治疗失败率，缩短住院时间。一项国外最新的分析也证实，使用雾化吸入布地奈德治疗与全身应用激素治疗COPD急性加重期具有相似的治疗效果；在住院治疗的COPD急性加重期患者中，大剂量雾化吸入布地奈德与全身应用激素相比，无论在长期治疗还是短期治疗上都具有相同的疗效，且不良反应相对较少[24]。苗深文和孙丽[14]进行的临床试验也提示，雾化吸入和全身静脉用糖皮质激素在FEV1/用力肺活量、FEV1占预计值的百分比和动脉血气结果上并无差异，而前者与后者相比不良反应发生率低。但徐秋芬等[25]所进行的小样本、同位素显像实验则提示，COPD患者吸入激素进入肺内的深度不仅取决于气道阻力，还与吸气力量、速度、持续时间以及吸气末是否屏气等因素有关；该研究结果表明，即使是激素进入肺内较多的患者，大部分药物也都集中在气管和左右主支气管内，未能广泛覆盖炎症小气道；因此对于存在严重气流受限、小气道陷闭和肺内气体分布严重不均的COPD患者，因吸入激素不能到达其肺内病变靶点或局部不能达到有效浓度，而可能影响疗效，故不推荐采用吸入激素治疗。

4小结

COPD急性发作严重影响患者的生活质量及其活动能力，增加住院率和病死率。吸入性糖皮质激素与全身应用糖皮质激素相比，均可改善患者病情，且不良反应少，但能否成为替代全身性激素治疗的一种新的方法还有待进一步探讨。此外，吸入性糖皮质激素治疗是否能降低COPD患者的病死率，目前仍有争议。而且COPD患者多为同时存在多种慢性疾病的老年人，同时应用糖皮质激素治疗存在多种不良反应，因此使用糖皮质激素治疗的最适剂量和最佳疗程等还有待进一步研究确定。

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Research Progress on Glucocorticoid Therapy for Acute Exacerbation Chronic Obstructive Pulmonary DiseaseCHENXiao-lan，JINShan-shan，WANGXing-you. (DepartmentofRespiratoryMedicine,GeneralHospitalofChinesePLABeijingCommand,Beijing100700，China)

Abstract:Chronic obstructive pulmonary disease(COPD) is a progressive disease characterized by incompletely reversible airflow restriction.And acute exacerbation chronic obstructive pulmonary disease(AECOPD) is the major cause of mortality and disability of the patients.A large number of clinical trials on COPD have confirmed that on the basis of anti-infection treatment,oxygen therapy,expectorant,bronchodilator,etc,additional application of inhaled corticosteroids can significantly relieve the symptoms,accelerate condition improvement,shorten the duration of hospital stay,decrease the frequancy of recurrent exacerbations and improve the quality of life in patients with COPD.

Key words:Chronic obstructive pulmonary disease； Glucocorticoid； Acute exacerbation

收稿日期：2014-05-27修回日期：2014-10-31编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.09.037

中图分类号:R563.9

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)09-1636-03