非小细胞肺癌术后分子靶向治疗研究进展

李　才(综述)，田作春(审校)

(海南省农垦三亚医院心胸外科,海南 三亚 572000)



非小细胞肺癌术后分子靶向治疗研究进展

李才※(综述)，田作春(审校)

(海南省农垦三亚医院心胸外科,海南 三亚 572000)

摘要：化疗在晚期非小细胞肺癌治疗上的疗效已达一个平台，且毒性作用限制了化疗的进一步发展。随着对现代肿瘤分子生物学及基因水平的认识逐渐加深，靶向治疗以成为临床研究的重点，非小细胞肺癌术后给予分子靶向治疗已成为目前抗肿瘤研究的热点。靶向治疗是在细胞分子水平上，针对明确的致癌位点，设计相应的治疗药物，使药物进入体内特异性选择致癌位点结合而发生作用，从而最终使肿瘤细胞特异性死亡，正常组织细胞不受影响的一种治疗方法。常用的分子靶向治疗药物包括表皮生长因子受体抑制剂，抗血管生成药物，多靶点药物等。

关键词：非小细胞肺癌；术后；分子靶向治疗

肺癌为癌症死亡的重要原因之一，占全世界所有癌症死亡人数的1/3[1]。而其中以非小细胞肺癌为主，占肺癌总数的80%左右[2]。非小细胞肺癌恶性程度高，易转移、复发，半数以上患者确诊时已为晚期，不采取治疗措施则患者1年生存期不足10%[3]。早、中期非小细胞肺癌主要采用手术治疗，但手术治疗后仍可见部分患者有局部复发或远处转移。肿瘤分子靶向治疗是通过抑制肿瘤发生、发展过程中的关键分子而发挥抗肿瘤作用[4]。近年来非小细胞肺癌术后给予分子靶向治疗取得显著进步，现对非小细胞肺癌术后辅助分子靶向治疗的研究进展进行综述，以指导临床选择合适的分子靶向治疗方法。

1表皮生长因子受体抑制剂

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)为表皮生长因子细胞增殖、信号转导的受体，突变或过表达可导致肿瘤。阻断EGFR信号通路为治疗非小细胞肺癌的关键靶点。目前临床常用的EGFR抑制剂有EGFR酪氨酸激酶抑制剂、人工合成单克隆抗体。

1.1EGFR酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼、吉非替尼为EGFR 酪氨酸激酶抑制剂类药物之一，可选择性作用于EGFR酪氨酸激酶，竞争性抑制酪氨酸激酶催化区域上的Mg-ATP结合位点而阻断EGFR信号转导通路，抑制肿瘤细胞增殖，抑制肿瘤新生血管形成，发挥抗肿瘤作用。

厄洛替尼为相对分子质量较低的喹唑啉类化合物，为人EGFR-1及EGFR酪氨酸激酶抑制剂，可通过抑制EGFR-酪氨酸激酶的自磷酸化反应抑制信号转导而发挥抑制细胞增殖的作用。朱利娜等[5]为探讨厄洛替尼治疗非小细胞肺癌的临床效果及安全性，检索Cochrane图书馆临床对照试验库等电子数据库，对符合纳入标准的随机对照试验采用RevMan 4.2进行统计学分析，对国内无对照的临床研究资料采用同质合并分析，结果显示，厄洛替尼的无进展生存期、总体中位生存期、反应率、1年生存率显著优于安慰剂对照组，厄洛替尼组总体生存率低于卡铂+紫杉醇联合化疗组，其他疗效指标差异无统计学意义。厄洛替尼联合化疗与单独化疗比较，差异无统计学意义。厄洛替尼导致的不良反应主要为腹泻、皮疹，轻度为主，联合化疗使用耐受性较好。上述结果提示，厄洛替尼治疗非小细胞肺癌临床效果确切，与化疗联合用药获益尚不明确。

吉非替尼为苯胺喹唑啉类化合物，可通过与EGFR的ATP激酶结合位点上的三磷酸腺苷竞争，阻断酪氨酸激酶活性，阻断EGFR的信号转导通路，阻断肿瘤细胞生长的关键过程。高红瑾和庄捷[6]为探讨吉非替尼联合鸦胆子油乳作为临床二线使用对晚期非小细胞肺癌疗效的影响，将58例晚期非小细胞肺癌患者随机分为对照组和治疗组，对照组给予吉非替尼，治疗组在对照组的基础上加用鸦胆子油乳，比较两组的临床效果、安全性及生存资料，结果显示，治疗组疾病控制率为79.3%，显著优于对照组的58.6%，治疗组疾病中位无进展生存期为11个月，对照组无进展生存期为6个月。治疗组中位生存时间为17个月，对照组中位生存时间为12个月。两组均有骨髓抑制、消化道反应等不良反应出现，提示吉非替尼联合鸦胆子治疗老年晚期非小细胞肺癌疗效显著，可提高患者生存率，不良反应少，耐受性好。曹玉娟等[7]采用大型随机Ⅲ期临床研究比较吉非替尼与多西他赛单药治疗非小细胞肺癌的临床效果，结果显示，两组中位生存期分别为7.6、8.0个月，但吉非替尼在EGFR基因高表达患者治疗中无优势。

1.2单克隆抗体单克隆抗体为经特定抗原处理后，效应B细胞及骨髓瘤细胞杂交得到的杂交瘤细胞产生的可特异性识别某抗原上的某特定抗原决定簇的抗体。单克隆抗体可通过阻断胞外配体结合域，阻断EGFR的活化，临床常用的药物为西妥昔单抗[8-10]。西妥昔单抗为针对EGFR的IgG1单克隆抗体，可与表达于正常细胞及多种癌细胞表面的EGFR特异性结合，抑制癌细胞增殖。Yang等[11]探讨西妥昔单抗对K-ras突变的非小细胞癌A549细胞的体位生长抑制及凋亡诱导作用，采用CCK-8、流式细胞仪检测西妥昔单抗对A549细胞的生长抑制作用及凋亡诱导情况，通过基因芯片检测比较西妥昔单抗与对照组K-ras突变的A549细胞肿瘤相关基因表达差异，结果显示，西妥昔单抗对K-ras突变的A549细胞有生长抑制及凋亡诱导作用。西妥昔单抗作用后，10个基因表达显著上调，9个基因表达显著下调，实时聚合酶链反应检测证实西妥昔单抗作用后STA1基因及胰岛素样生长因子结合蛋白3基因表达显著升高，提示西妥昔单抗对K-ras基因突变的肺腺癌A549细胞有生长抑制及凋亡诱导作用，STAT1及胰岛素样生长因子结合蛋白3基因表达上调与西妥昔单抗对非小细胞肺癌的作用机制有关。

2血管生成抑制剂

抗血管生成治疗的靶点为新生的肿瘤血管，通过影响促进正常组织及肿瘤血管生成的各种因子来发挥作用。常用的药物有血管内皮抑素、基质金属蛋白酶抑制剂、贝伐珠单抗等[12]。

2.1血管内皮抑素血管内皮抑素可通过作用于新生血管内皮细胞，抑制肿瘤血管生成。血管内皮抑素可通过调节肿瘤细胞表面血管内皮生长因子表达，调节蛋白水解酶的活性，发挥抗血管生成作用[13-15]。沈春燕等[16]探讨重组人血管内皮抑制素(恩度)联合化疗只晚期非小细胞肺癌的临床效果，选择54例晚期非小细胞肺癌患者为研究对象，随机分为对照组和观察组，对照组采用多西紫杉醇+奥沙利铂联合恩度治疗，观察组采用长春瑞滨+奥沙利铂+恩度治疗，结果显示，观察组无完全缓解者，部分缓解13例，病情稳定11例，病情进展4例，有效率为46.43%。对照组无完全缓解者，部分缓解5例，10例病情稳定，病情进展11例，有效率为19.23%。观察组有效率显著高于对照组，提示长春瑞滨+奥沙利铂+恩度治疗晚期非小细胞肺癌近期疗效显著。

2.2基质金属蛋白酶抑制剂由于基质金属蛋白酶过度表达可促进肿瘤血管生成，促进肿瘤生长、侵袭及转移，故使用基质金属蛋白酶抑制剂理论上可抑制基质金属蛋白酶的促肿瘤生长作用，其临床抗癌效果及安全性正在研究中，尚缺乏大量临床应用报道[17]。

2.3贝伐珠单抗贝伐珠单抗为重组人源性抗血管内皮生长因子的IgG1型单克隆抗体，可阻断血管内皮生长因子与血管内皮细胞生长因子受体的结合，抑制血管内皮生长因子的活性，阻断肿瘤新生血管细胞的信号转导，抑制肿瘤细胞、肿瘤血管生长，从而发挥抗肿瘤作用[18]。武玮等[19]观察贝伐珠单抗连恶化含铂治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的近期疗效和生活质量，选择28例非鳞型非小细胞肺癌患者给予贝伐珠单抗联合含铂治疗，结果显示，28例患者近期疗效完全缓解0例，部分缓解9例，稳定11例，疾病进展8例，客观有效率为32.1%，疾病控制率为71.4%。患者对毒性作用均可耐受，为Ⅰ、Ⅱ级毒性，提示贝伐珠单抗联合标准化疗方案临床疗效佳，安全性高。

3多靶点药物

多靶点酪氨酸激酶抑制剂可通过阻断血管内皮生长因子受体、FLT-3(FMS-like tyrosine kinase 3),、血小板源性生长因子、c-KIT、酪氨酸激酶等多种途径发挥抑制血管生成及抗肿瘤作用。常用药物有索拉菲尼、舒尼替尼、凡德他尼等。

索拉菲尼为多靶点抑制剂，可同时作用于肿瘤细胞的B-RAF 基因、血管内皮细胞生长因子受体分子靶点，抑制肿瘤增殖及新血管形成。Eisenhauer等[20]探讨索拉菲尼单药在晚期非小细胞肺癌的Ⅱ期临床治疗中的效果，结果显示，索拉菲尼治疗后患者有效率可达59%，平均无进展生存期显著延长。而索拉菲尼常见的不良反应为乏力、腹泻、皮疹、手足综合征等。

4小结

虽然目前在肺癌的靶向治疗上取得了一系列的进展，但多数晚期患者的生存时间仍提高有限。随着肺癌分子基础研究的不断深入，目前对肺癌的发生、发展中失调的信号通路网络有更深刻的认识。非小细胞肺癌术后给予分子靶向治疗，可显著改善患者术后生存期，分子靶向治疗的出现给非小细胞肺癌术后辅助治疗带来了新希望，为辅助治疗的个体化打下坚实的基础。但与此同时，分子靶向治疗的药物应用最佳时间、适用人群、耐药性的改善，药物疗效的监测等方面还存在诸多问题亟待解决。在充分认识肺癌的分子改变、病理表现的前提下，开发出有针对性的治疗药物，应用于特点患者群体，完善个性化治疗，方可最大限度延长患者生存期。

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Research Progress of Postoperative Molecular Target Therapy for Non-small Cell Lung CancerLICai,TIANZuo-chun. (DepartmentofThoracicSurgery,NongkenSanyaHospitalofHainanprovince,Sanya572000,China)

Abstract:In the treatment of advanced non-small cell lung cancer,curative effect of chemotherapy has encountered the platform stage,and toxic effects restrict the further development of chemotherapy.As the molecular biology and gene level understanding of modern tumor is gradually deepened, targeted therapy has become the focus of the clinical research,and molecular targeted therapy after non-small cell lung cancer surgery has become the hotspot in the anti-tumor research.The targeted therapy is directed to a specific cancer sites on the cell molecular level,to design the corresponding drug,and make the drug to combine and interact with specific cancer sites in vivo, so as to eventually make specific death of tumor cells,without affecting normal cells. The commonly used molecular targeted drugs include the epidermal growth factor receptor inhibitor,anti-angiogenesis drugs, multiple-target drugs etc.

Key words:Non-small cell lung cancer; Postoperative; Molecular targeted therapy

收稿日期：2014-08-04修回日期：2015-03-18编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.018

中图分类号：R734.2

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)18-3313-03