原发性痛风与高尿酸血症相关基因的研究进展

唐莹莹(综述)，成志锋(审校)

(哈尔滨医科大学附属第四医院内分泌科，哈尔滨150001)

17世纪托马斯-西德纳姆认识到高尿酸血症和痛风的家族遗传性［1］。然而直到10年之后［2］，人们对痛风的发病机制关于单基因变化与肾脏疾病的关联性才有所了解，随着对痛风及血清尿酸水平相关基因研究的深入，研究发现尿酸盐转运体基因可调节血清尿酸水平和痛风的发病风险［3］，且全基因组关联研究(Genome-Wide Association Studies，GWAS)已经识别了大量新的与血清尿酸盐水平相关的基因变异体［4］。在美国有830万人受痛风影响，且痛风与代谢综合征、心肌梗死、糖尿病、过早死亡有密不可分的联系［5-7］。在双胞胎和家族性研究中，已经显示了高尿酸血症和肾脏尿酸盐排泄分数的遗传多基因模式［8］，并且其他研究也显示出血清尿酸盐水平的遗传性约为40%［9］。现进一步阐述遗传变异体、血清尿酸水平和痛风之间的相关性。

1 基因关联分析

GWAS中大部分涉及肾尿酸盐转运系统及蛋白质编码的新基因都与高尿酸血症或痛风相关联［10］，这一发现并不令人吃惊，因为肾脏尿酸盐排泄的减少会引起90%病例的发生［11-12］，尿酸盐转运蛋白在肾脏近端小管顶端表达，因其在调节尿酸盐平衡中的作用被称为“尿酸盐转运体”［13］，包括葡萄糖转运蛋白9(glut-9，又名SLC2A9)，尿酸转运蛋白1(T1，又名SLC22A12)，有机阴离子转运蛋白，溶质载体22家族第6成员、第8成员、第11成员和第13成员(SLC22A6、SLC22A8、SLC22A11 和 SLC22A13 也被称为 OAT1、OAT3、OAT4和ORCTL-3)［14-18］。几乎所有转运蛋白的吸收和分泌功能在识别PDZ(Psd-95、Dlg和ZO1)区域蛋白时终止，例如PDZK1［19］(一种结构域蛋白)。由此可见，PDZK1也是决定血尿酸水平的遗传因素。

1.1 SLC2A9 SLC2A9基因编码GLUT-9，其遗传变异体已在几个GWAS中被识别，并与血清尿酸盐水平密切相关［20］。在这些研究中，SLC2A9是最有意义的血清尿酸盐遗传定子;在女性中占3.4%～8.8%，在男性中占0.5% ～ 2.0%［21］。 突 变 子SLC2A9基因功能的丧失会导致血清尿酸水平升高，其特异性已应用于德国人、英国人和克罗地亚人疾病的诊断［22］。这些发现再次印证了GLUT9在近端小管尿酸盐重吸收中的作用。

人类GLUT-9两个不同的N端亚型已被确定:GLUT-9a和GLUT-9b(GLUT9ΔN)［23］。这些亚型由5'末端剪接与不同的膜运输产生。GLUT-9a在基底外侧膜进行交换，而GLUT-9b在顶端膜进行。GLUT-9b信使RNA(mRNA)的表达与血清尿酸水平的密切程度超过 GLUT-9a mRNA的表达［24］，表明GLUT-9b在尿酸盐内稳态中的作用强于GLUT-9a。然而，基底外侧膜的表达显示出GLUT-9a有可能作为近端小管细胞尿酸盐的排出部位，反之，GLUT-9b可能转运尿酸盐进入近端小管细胞的顶端膜［25］。

GLUT-9a和GLUT-9b共同表达于肝实质细胞、白细胞、肾脏上皮细胞，GLUT-9a表达于软骨细胞和肠道细胞［26］。GLUT-9在关节软骨细胞的表达暗示了SLC2A9变体在关节腔尿酸盐晶体发展变化中的重要作用。深化认识了尿酸盐转运蛋白在组织水平的表达可能作为痛风石形成的机制，或诱发关节炎症。

存在于SLC2A9编码区的变异体已经被发现，失去功能的变体与家族性高尿酸血症密切相关，但对于SLC2A9变体的表型并没有系统的表述，且SLC2A9引起尿酸盐体内失衡作用的编码序列，因为基因的连锁不平衡反应并不完全清楚［27］。

1.2 ABCG2 ABCG2基因多态性与血尿酸水平之间的关系已在GWAS中证实，并在一些国家的痛风病例中成功复制［28］。ABCG2属于ATP超家族的一个多功能的转运体，并且能介导各种物质的流向。ABCG2表达在肾脏近曲小管刷状缘微绒毛处并且在顶膜的分泌中起作用，也在小肠上皮细胞的顶膜及肝脏表达，这提供了肾外尿酸盐排泄分泌的可能［29］。ABCG2 mRNA水平在人类肝癌细胞中被调节，肝癌细胞功能研究可能为这一调节机制提供基础，进一步提高痛风治疗的发展前景［30］。

在白种人和黄种人中，ABCG2和痛风之间的密切关联是由Glu141lys氨基酸位点rs2231142外显子第5单核苷酸多态性改变而引起的。一个 GWAS数据的 Meta分析显示，Glu141Lys的变异可引起0.57%血清尿酸的变化，其在男性尿酸水平的聚合作用远大于女性，并且Glu141Lys的缺失可以引起ABCG2尿酸盐转运减少53%［31］。血清尿酸水平的升高，可能由尿酸盐分泌的减少引起不平衡所致。

动脉粥样硬化风险分析的社区研究显示，至少10%的白种人痛风的发病可归咎于 Glu141Lys的变化［31］。然而，Glu141Lys风险等位基因的频率在亚洲人的报道为32%［31］。并且，毛里求斯人和太平洋岛居民都有较高的痛风发病风险，但Glu141Lys的变化仅在西部波利尼西亚人中与痛风紧密相关［32］。这一现象可能是由东方移民等位基因的变化而引起，也可解释为何Glu141Lys的变化使白种人痛风发病率低于黄种人。

1.3 SLC22A12 SLC22A12基因编码URAT1，一个肾脏近端小管至关重要的尿酸盐转运体，在顶端膜尿酸盐的吸收中起重要作用［33］。研究显示，SLC22A12rs893006基因多态性位点的内含子与日本男性血尿酸水平升高相关［33］。其他研究显示，在SLC22A12的N端有3种不同的多态性(－788T＞A在启动子区，C258T在外显子1，C436T在外显子2)皆具有重要意义，并且对德国人的研究显示其可降低尿酸排泄率［34］。SLC22A12的变异与墨西哥人和亚洲人的痛风发病相关联。但疾病控制基金会联盟的全基因组扫描没有显示已知的尿酸盐转运基因SLC22A12和血尿酸水平之间的联系［35］。这种关联的缺失可能归咎于联盟基因芯片对标记转运基因的欠佳。在随后的14个GWAS Meta分析中证实了SLC22A12与血清尿酸水平相关联［36］。

2 其他相关性基因变体

在白种人中，一个可复制的全基因组已经验证了SLC17A3基因与血清尿酸水平及痛风相关联［37］。SLC17A1和SLC17A3分别编码SLC17A1(也称NPT1)和SLC17A3(也称NPT4)。这些蛋白质具有依赖性，并对近曲小管顶端膜和顶端膜上尿酸盐的分泌有特异性。SLC17A1(Arg138Ala)和SLC17A3基因(Va125Phe，Gly279Arg和 Phe378Leu)可引起高尿酸血症是由于其转运蛋白减少［38］。支架蛋白PDZK1，与SLC22A12(编码 URAT1)，SLC22A13，SLC5A8，SLC5A12，SLC22A11，SLC17A1和SLC17A3相互作用。由此，PDZK1联合转运蛋白URA1(对尿酸盐的重吸收)和SLC17A1(对尿酸盐的分泌)潜在地调节尿酸盐的排泄。PDZK1变异体与痛风及血尿酸水平相关可能是因为其复杂的调节功能。

SLC16A9编码的MCT9在肾脏表达。一个Meta分析显示SLC16A9 rs12356193基因多态性位点与左旋肉毒素的浓度以及血清尿酸水平相关［39］。

LRRC16A编码肌球蛋白，一个存在于肾脏和其他上皮组织的蛋白，是肌动蛋白加帽蛋白抑制剂的提供者，肌球蛋白功能紊乱和调控异常可引起尿酸盐不能正常的完成转运［40］。

GCKR基因主要在肝脏表达，似乎没有直接处理肾脏尿酸盐的功能。在肝脏，GCKR控制葡萄糖激酶，是通过调节葡萄糖磷酸化成6-磷酸葡萄糖(一个肝糖合成反应和嘌呤合成的前体)［41］。葡萄糖-6-磷酸酶活性的缺乏能引起1型糖原储积症(也称为肝糖原累积症)，具有高三酰甘油血症和高尿酸血症的特性。GCKR rs780094基因多态性位点可能通过共同的通道影响血清尿酸和三酰甘油水平(与胰岛素抵抗相关)［40］。GCKR与胰岛素抵抗、血糖水平、三酰甘油水平和C反应蛋白相关。

3 潜在的相关性基因变体

一些其他的基因与血清尿酸水平或痛风相关已被证实。冰岛的涉及16 000 000个SNPs低频变体的全基因组序列研究，显示ALDH16A1的风险等位基因与痛风相关［2］。然而，ALDH16A1变体是罕见的(冰岛人约为1%，白种人＜1%)，并且有望在有限人群中与SLC2A9变异体比较危险特异性［42］。此外，一个新的变体(rs12129861)在1号染色体已经被识别并与痛风相关。其他关于遗传多态性的报道，推断血清尿酸水平和痛风与 SGK1-SLC2A12、ADRB3、MTHFR、PRKG2、TGFB1相关［43］。这些基因中的大多数被认为是候选基因，因为它们一直没有在大样本研究中被验证。

4 血尿酸与心血管疾病及代谢综合征

血清尿酸水平和痛风与代谢综合征及心血管患病风险密不可分。但机制并不十分清楚［7］。孟德尔遗传定律被应用于一些GWAS及Meta分析中，以试图解答这个长期存在的问题。在心血管代谢与血尿酸关系的发展中，遗传性尿酸盐的获得被认为是潜在的可变因素［9］。

孟德尔学派的人随机的分析显示，遗传因素决定血清尿酸水平，与血压、血糖水平、肾脏功能、慢性肾脏疾病和冠心病无关［7-8］。这些发现不支持血清尿酸在心血管疾病的发展或代谢综合征中的作用。然而，遗传性尿酸盐的获得与痛风有强大联系，被确认为因果关系。同样的，孟德尔学派的人应用贝叶斯法随机的分析SLC2A9，没有发现血清尿酸盐在代谢综合征中起作用的证据［20］。尿酸盐遗传变体和心血管及新陈代谢缺乏关联性在GWAS中已经显示。结果的不同可能由研究设计的不同导致。

5 结语

新基因的发现充分增加了对肾脏尿酸盐转运蛋白在这些疾病发病机制中的了解，并且证实其变体在高尿酸血症和痛风的致病基因中也扮演重要角色。同时血尿酸水平的升高可能是冠心病的潜在危险因素，且痛风与代谢综合征和冠心病的发生有着密不可分的联系，然而其因果关系有待进一步研究证实。未来的研究方向可能包含其他种族变异体的复制，精确定位和重新排序，功能研究和关键性环境因子。

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