慢性乙型病毒性肝炎抗病毒治疗研究新进展

广西柳州市柳江县人民医院(545006)韦通建

近些年，我国在慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒治疗方面取得了很大进展，其治疗核心就是“持续性抗病毒”。目前，IFN(干扰素-α)、PegINF-α(聚乙二醇干扰素-α)、LAM(Lamivudine，拉米夫定)、ADV(Adefovir dipivoxil，阿德福韦酯)、ETV(Entecavir，恩替卡韦)、LDT(Telbivudine，替比夫定)、TDF(Tenofovir disoproxil fumarate，替诺福韦酯)等都是常用的抗病毒治疗药物，其中PegINF-α、ETV以及TDF是一线治疗用药［3］。本文就CHB患者抗病毒治疗的研究进展情况予以论述。

1 CHB患者抗病毒治疗的必要性

CHB是一种难治性、进展性、传染性疾病，可发展成肝硬化、肝细胞癌等，且与持续高病毒水平有密切关系，对于感染性病变来说病原学治疗非常重要。有人研究CHB患者血清中HBV-DNA(乙肝病毒脱氧核糖核酸)与肝组织病变间的相关性，结果表明病毒载量水平与组织学分级、血清学反应及生化都有显著相关性，且抗病毒治疗后肝组织HAI(炎症活动指数)明显改善［4］。因此，CHB患者有必要接受抗病毒治疗。

2 CHB治疗目标及终点

2.1 CHB治疗目标 欧洲EASL学会2009年制定指南指出CHB治疗目标:以持续性抑制HBV复制来阻止肝病变进展成为肝硬化、终末期肝病或HCC等，并以期改善患者生活质量，提高生存率。我国肝病医学会2010年制定的指南指出CHB患者治疗目标在于:最大限度抑制HBV病毒复制，缓解肝细胞炎症性坏死或纤维化，并减少肝硬化、肝脏失代偿以及HCC等并发症的发生，以期改善生活质量、延长生存时间［5］。

2.2 CHB治疗终点 HBeAg(乙肝病毒e抗原)阳性的CHB患者治疗终点在HBeAg持续转阴，伴或不伴血清转换。基本终点在检测不出HBV DNA，PCR(聚合酶链式反应)检测HBV DNA在10IU/ml以下。重点在持续性生化应答、病毒性应答以及HBeAg血清转换［6］。

3 CHB抗病毒治疗研究进展

3.1 IFN类抗病素药物 IFN-α类抗病毒药物具有抗病毒及抗肿瘤、免疫调节等作用，疗效及疗程确定，耐药性及病毒变异较少，但其禁忌症及不良反应较多。INF-α与PegINF-α的区别在于持续作用时间差异，INF-α被批准作为CHB治疗用药，HBeAg阳性的CHB患者给予4～6疗程INF-α治疗后，HBV DNA降至检测下限比率为37%，HBeAg检测转阴比例为33%，HBsAg(乙肝表面抗原)转阴比例为7.8%。而对于HBeAg阴性的CHB患者来说，INF-α治疗后HBV DNA转阴比例为38%～59%，而持续应答率仅3%～15%［7］。多中心对照试验发现HBeAg阳性的CHB患者经PegINF-α治疗后的血清HBeAg转化率要高于INF-α治疗组，PegINF-α-2α药物治疗12个月后，随访6个月及12个月时的血清HBeAg转化率为32%及43%。HBeAg阴性的CHB患者在接受12个月PegINF-α-2a药物治疗后，随访HBV DNA在20000copy/ml以下患者在6个月及12个月时的HBeAg转化率为43%及42%。另外，国外还有研究发现CHB患者接受PegINF-α-2b治疗后HBV DNA抑制率、HBeAg转化率、HBsAg消失率与PegINF-α-2a治疗相似。近几年，多项研究发现治疗期间HBeAg、HBsAg以及HBV DNA基线下降幅度都可作为IFN远期疗效评价预测指标之一［8］。患者一旦具有抗病毒指征，尤其是年龄小、近几年有生育计划、期望疗程短、首次抗病毒治疗等类患者，应首选IFN-α用药，有条件者可推荐选用PegINF-α［9］。

3.2 NA(核苷类似物)近几年，NA类药物时抗病毒药物治疗研究的热点，具有禁忌症少、服用方便、不良反应少、疗效确切等优势，但其耐药率及复发率偏高。

3.2.1 LAM 1998年LAM首次被批准用于CHB治疗，其安全性、耐受性较高，能有效抑制HBV DNA复制、加速HBeAg转换、改善肝组织病变及肝功能。临床实践发现LAM持续用药时HBV聚合酶可出现基因变异而产生耐药，其1～5年耐药率可达24%～69%。国内有研究者以34例HBsAg阳性的CHB患者为对象，应用LAM治疗5年后发现其1～5年内HBsAg转化率为8.8%～30.8%，抗HBeAg转阳率为2.9%～26.9%，且患者耐受性好、不良反应少，但停药后复发者较多［10］。

3.2.2 ADV 2002年ADV被批准作为CHB治疗药物，其起效相对缓慢，抑制HBV DNA复制的效率低于LAM，难以在短期内降低病毒载量，且存在潜在肾毒性，通常被用作抗病毒治疗产生耐药性后的联合药物，耐药率较LAM低。研究发HBeAg阴性的CHB患者接受ADV治疗1～5年的耐药率为0%～28%。国外研究报道HBeAg阴性的CHB患者接受ADV治疗1～4年内HBV DNA转化率为50%～84%，ALT(丙氨酸氨基转移酶)复常率在71%～80%，部分患者治疗1～2年后肝组织学改善率达到60%～80%［11］。我国有人对HBeAg阳性的CHB患者应用ADV治疗1～3年，发现其HBV DNA转化率为28%～56%，HBeAg转换率为12%～43%。ADV治疗对LAM耐药的CHB患者疗效较好，用药安全［12］。

3.2.3 ETV 2005年ETV被批准用于CHB治疗，能在HBV DNA起始复制阶段、逆转录阶段、正链合成阶段发挥抑制作用，且药效强、起效快、耐药率低。CHB患者首次应用NA治疗1～5年，其累及基因耐药率为0.2%～1.2%，但HBeAg级HBsAg转化率低。还有最新研究发现长期使用ETV可能致癌，对ETV耐药者还会出现多药耐药。对于初治的HBeAg阳性CHB患者及NA初治的患者应用ETV治疗，48周后HBV DNA转阴率可达67%、ALT复常率可达68%、肝组织学改善比例为72%、HBeAg转化率达21%［13］。最新的研究发现肝硬化患者接受ETV持续治疗240周后，Knodel炎症坏死评分降低患者的比例96%，下降幅度6分;Ishak纤维化评估下降患者的比例88%，下降幅度为1.5分。还有研究表明对于LAM治疗无效的CHB患者应用ETV治疗1～5年，其基因耐药累计发生率为6%～51%。因此，对于LAM治疗无效的患者在选择ETV治疗作为挽救方案时要慎重，若选择ETV作为挽救方案，则应该在病毒学突破或LAM耐药产生时立即应用ETV［14］。

3.2.4 LDT及TDF 2006年LDT被批准作为CHB患者用药，这是一种左旋NA，药理学表明TDF吸收后被水解呈替诺福韦，再被细胞激酶磷酸化成为替诺福韦二磷酸，从而干扰病毒DNA合成［15］。LDT抗HBV病毒特异性高、病毒抑制能力强、血清转化率高、安全性也好。但不可忽视LDT与LAM交叉耐药性，可能导致血激酸肌酶上升，部分患者还可能出现肌肉痛或全身酸痛。临床试验中LDT治疗1年、2年时的耐药率为4.4%、21.6%，稍高于ETV用药。有研究比较了CHB患者应用LDT、LAM、ADV三种药物疗效，结果发现LDT治疗组患者的ALT复常率、HBeAg转阴率、HBV DNA转阴率等指标优于LAM组及ADV组。TDF则为一种非环磷酸NA，与ETV、LDT具有类似的抗HBV作用，对LAM耐药性HBV效果显著，且疗效高于ADV。2008年TDF被FDA批准用在CHB治疗中。

4 小结

慢性乙型病毒性肝炎临床治疗主要策略是TFN-α、NA单药抗病毒治疗，一般远期预后可显著改善，但整体治疗应答率不高，多数患者要持续性用药。

CHB是一个病程漫长的传染性疾病，其病程可分为免疫耐受期、免疫清除期以及肝病终末期三个阶段，每个阶段可长达10～20年。HBV还可发生突变而对治疗药物产生耐药性，HBV DNA还能与宿主细胞DNA整合而不被消除。目前，临床常用的药物都不能彻底消除HBV DNA，患者也都存在一定程度HBV免疫耐受性，这些因素都使得HBV难以被免疫消除。现在已有不少研究者致力于IFN-α与NA联合、不同NA类药物之间联合进行抗病毒治疗的研究。几种耐药位点不重叠的NA类药物联合用药后能协同治疗不同病毒群，提高抗病毒效果。不断研究开发新型高效低毒性抗病毒药物、对不同抗HBV靶位及机制进行针对性联合用药等将持续是CHB临床治疗的研究热点及方向。

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