1例急性胰腺炎并发酒精戒断综合征患者的药学监护

罗宏丽，肖顺林，李燕，于磊

(1.泸州医学院附属医院药剂科，泸州 646000；2.成都医学院第一附属医院药剂科，成都 610500；3.四川大学华西医院药剂科，成都 610041)

·临床药师交流园地·

1例急性胰腺炎并发酒精戒断综合征患者的药学监护

罗宏丽1，肖顺林1，李燕2，于磊3

(1.泸州医学院附属医院药剂科，泸州 646000；2.成都医学院第一附属医院药剂科，成都 610500；3.四川大学华西医院药剂科，成都 610041)

目的 探讨急性胰腺炎并发酒精戒断综合征患者的药学监护。方法 在1例急性胰腺炎并发酒精性肝病、酒精戒断综合征、肺部感染患者的治疗过程中存在多种治疗矛盾，临床药师以此为切入点，协助医师制订个体化用药方案，并监护患者用药全过程。结果 在临床医师和临床药师共同参与下，患者急性胰腺炎症状很快得到改善，肺部感染和相继出现的抗菌药物相关性腹泻以及酒精戒断精神症状也逐步好转出院。结论 临床患者并发多种疾病或出现治疗矛盾是临床药师工作的切入点。临床药师可协同临床医师优化治疗方案，实施药学监护，促进临床合理用药。

药学监护；胰腺炎，急性；肝病，酒精性；综合征，酒精戒断；感染，肺部

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是指多种病因引起的胰酶激活，继以胰腺局部炎性反应为主要特征，伴或不伴有其他器官功能改变的疾病。AP常见病因：胆石症(包括胆道微结石)、高脂血症、乙醇等[1]。长期大量饮酒导致的肝脏疾病称为酒精性肝病，初期通常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化。而长期大量饮酒的酒依赖者中断饮酒后出现震颤、幻觉、意识障碍、肌肉抽搐、自主神经功能紊乱等一系列神经精神症状即为酒精戒断综合征(alcohol withdrawal syndrome，AWS)。AP如果不及时控制治疗，患者病死率约15%，出现震颤谵妄者如未经治疗病死率高达35%[2]。笔者通过对1例AP并发酒精性肝病、AWS、肺部感染患者的药学监护，探讨临床药师如何参与到治疗团队中，发挥药学专业优势，从优化治疗方案及用药教育多方面入手为患者提供药学服务。

1 病例概况

患者，男，55岁。因“突发腰痛2 d”于2013年7月24日入院。患者长期大量吸烟、饮酒，每天饮白酒250～400 mL，30年，2 d前饮酒后出现双侧腰部剧烈绞痛，右侧较重，呈持续性，伴恶心，频繁呕吐，呕吐物为墨绿色胃内容物，皮肤巩膜黄染，畏寒，咳嗽。因疼痛不能自行缓解，遂到当地市医院就诊，行CT及实验室检查后诊断为：腰痛待诊、重度脂肪肝、肝功能不全、肺部感染、酮症酸中毒、溶血？给予镇痛、补液、保肝等处理，腰痛缓解。次日清晨出现中上腹钝痛，持续性，程度较轻，伴恶心、呕吐、解黑色稀便，为进一步诊治转入我院消化内科。入院当日早晨(离末次饮酒48 h)开始出现烦躁、出汗、言语混乱。体检：体温 37.5 ℃，脉搏 120次·min-1，呼吸 20次·min-1，血压 113/66 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，神志清楚，急性病容，皮肤巩膜轻度黄染，双肺闻及湿啰音，腹部低平，全腹韧，中上腹压痛，轻度反跳痛，腹部未触及包块，肝、脾肋下未触及，Murphy征(-)，双侧肾区叩击痛，双上肢震颤。辅助检查：血常规：血红蛋白120 g·L-1，血小板 53×109·L-1，白细胞 2.76×109·L-1,中性粒细胞比例0.829；生化检查：总胆红素 141.8 μmol·L-1，直接胆红素 31.9 μmol·L-1，丙氨酸氨基转移酶74 U·L-1，天冬氨酸氨基转移酶270 U·L-1，清蛋白31.8 g·L-1，葡萄糖15.03 mmol·L-1，谷胱甘肽转移酶596 U·L-1，肌酸激酶593 U·L-1，淀粉酶148 U·L-1，脂肪酶600 U·L-1，钾4.12 mmol·L-1；C反应蛋白 34.80 mg·L-1，凝血功能：凝血酶原时间13.1 s，D-二聚体2.62 mg·L-1；血氨 98.0 μmol·L-1，血浆乳酸2.7 mmol·L-1；尿常规：隐血(+)，尿蛋白(+)，酮体(+)、红细胞13个· μL-1，白细胞15个· μL-1。胸腹CT：胰头显示不清，胰周间隙模糊，符合AP；重度脂肪肝；双肺散在磨玻璃影、斑片影，以右肺中叶及双肺下叶为甚，双侧胸膜增厚，胸腔少量积液。入院诊断：①急性胰腺炎(酒精性？ 其他？ 中度)；②酒精所致精神障碍；③肺部感染、双侧胸腔积液；④慢性酒精性肝病、重度脂肪肝；⑤糖尿病、酮症酸中毒？⑥消化道出血？⑦溶血？入院后禁饮、禁食、吸氧、中心静脉置管，给予生长抑素泵入，埃索美拉唑抑酸，加贝酯、乌司他丁抑酶；哌拉西林/他唑巴坦、左氧氟沙星抗感染；还原型谷胱甘肽、门冬氨酸鸟氨酸、丁二磺酸腺苷蛋氨酸保肝退黄；氨溴索和标准桃金娘油肠溶胶囊祛痰；精氨酸降血氨。就酒精戒断精神症状予以地西泮、丙戊酸钠、奥氮平；同时补充维生素B1、维生素B12、复合维生素B片、叶酸等营养神经。入院第6天出现腹泻，给予双歧杆菌乳杆菌三联活菌片(金双歧)、枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊(美常安)、肠泰合剂调节菌群，蒙脱石散止泻，以及脂肪乳、氨基酸、脂肪乳氨基酸(17)葡萄糖(11%)注射液(卡文)、清蛋白等营养支持，同时给予大量补液。入院治疗16 d后患者病情好转出院，嘱出院后戒烟酒，注意休息，多食富含维生素B1食物，避免高脂油腻饮食，继续服用控制精神症状、营养神经和保肝药物。出院诊断：①中度急性胰腺炎(酒精性)；②慢性酒精依赖、酒精戒断综合征；③肺部感染、双侧胸腔积液；④慢性酒精性肝病、重度脂肪肝；⑤溶血性贫血；⑥抗菌药物相关性肠炎。

2 药学监护

2.1 药学监护点1：血糖监测及补充葡萄糖 患者入院时随机血糖15.03 mmol·L-1，尿酮体(+)，怀疑糖尿病酮症酸中毒，同时伴有精神症状，在出现酒精戒断精神症状后需行相关检查：头颅CT未发现脑出血及脑梗死病灶；复查血糖及糖化血红蛋白以鉴别AP引起的应激性血糖升高还是既往已患有糖尿病；同时，还需考虑患者长期酒精依赖后，由于平时进食量少和酒精抑制糖异生，导致机体糖原储备减少；加上震颤发作，消耗增大，患者极易出现低血糖。在未排除糖尿病、酮症酸中毒之前，暂不补充葡萄糖。故初始治疗方案中遵循“能使用葡萄糖或氯化钠注射液稀释的，则选用氯化钠做溶媒”。连续监测2 d血糖值均正常(5.5～6.3 mmol·L-1)，及糖化血红蛋白为5.6%，排除了糖尿病的可能，因此临床药师建议将某些药物的溶媒恢复为葡萄糖注射液，如乌司他丁，这样有利于防止长期大量饮酒引起的低血糖，同时还必须注意另外补充葡萄糖，并继续监测血糖。

2.2 临床药学监护点2：蛋白酶抑制药的选用 该患者自入院第1天起，联合使用甲磺酸加贝酯和乌司他丁抑制蛋白酶活性。根据《中国急性胰腺炎诊治指南(2013年)》，蛋白酶抑制药(乌司他丁、加贝酯)能够广泛抑制与AP发展有关的胰蛋白酶、弹性蛋白酶、磷脂酶A等的释放和活性，还可稳定溶酶体膜，改善胰腺微循环，减少AP并发症，主张早期足量应用。因此，临床药师认为患者已是中度AP病程第3天，没有必要同时使用两种仅对已经释放的蛋白酶有效的抑制药，故建议停用加贝酯，足量乌司他丁即可。临床医生采纳建议，于入院第2天停用加贝酯，腹痛、腰痛症状于入院5 d后得以明显改善。

2.3 临床药学监护点3：保肝退黄及降血氨药物的应用 根据病史、症状、体征及各项辅助检查，慢性酒精性肝病诊断明确，按照《酒精性肝病诊疗指南(2010年修订版)》，S腺苷蛋氨酸、甘草酸制剂、水飞蓟素类、多烯磷脂酰胆碱和还原型谷胱甘肽等药物有不同程度的抗氧化、抗炎、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善酒精性肝病患者的临床症状和生物化学指标[3]，因此该患者同时使用了3种不同作用机制的(还原型谷胱甘肽钠、门冬氨酸鸟氨酸、丁二磺酸腺苷蛋氨酸)保肝药物。临床药师认为目前患者肝功能不全，不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良反应；建议暂停其中一种。同时考虑到患者血氨升高，故建议继续使用能降低血氨水平的门冬氨酸鸟氨酸。临床医生采纳该建议，停用了丁二磺酸腺苷蛋氨酸。血氨从入院时98 μmol·L-1(2013年7月24日)逐渐下降至35 μmol·L-1，pH 7.514(2013年7月29日)，但仍偏高，故2013年7月30日输注精氨酸以降低血氨水平。精氨酸在人体内参与鸟氨酸循环，促进尿素的形成，使人体内产生的氨经鸟氨酸循环转变成无毒的尿素，由尿中排出，从而降低血氨浓度。精氨酸应以5%葡萄糖注射液500～1 000 mL稀释后缓慢滴注，至少滴注4 h。而临床医生将精氨酸10 g用氯化钠注射液250 mL稀释后静脉滴注，临床药师发现后，建议立即停该医嘱，更换溶媒并注意溶媒量。医生鉴于目前血氨水平不是太高，并且门冬氨酸鸟氨酸也能降低血氨，故停用精氨酸。

酒精戒断症状一般在24～72 h后出现，持续时间差别很大，通常持续约2周。地西泮使用10 d后，精神症状已明显好转，考虑到地西泮对呼吸的抑制，不利于咳嗽咯痰，肺部感染的控制以及其依赖性，故停用地西泮，而改用丙戊酸钠缓释片和奥氮平维持精神症状。奥氮平非成瘾，也不可能与酒精同时滥用，所以在精神症状基本控制后的维持阶段推荐使用。奥氮平通过5-羟色胺脱抑制性释放，能够有效治疗酒精戒断谵妄症状，安全性高[5]；但起效时间迟于地西泮，只有达到稳态浓度后(约2周)才能充分发挥作用，最佳起效时间约6.8 d[6]。奥氮平半衰期长达33 h，原则上每日用药1次即可，但患者同时服用丙戊酸钠，为避免药物过量，故分次给药。精神症状控制后可考虑逐渐减药，不需像治疗精神分裂症那样长期维持用药。精神症状控制后可配合一定的心理治疗，逐渐达到戒酒的目的。

慢性酒精中毒可造成低钾、低镁、低钙、低血糖、维生素B及叶酸缺乏等。因此，除使用地西泮替代治疗外，同时大剂量补充B族维生素、叶酸、葡萄糖及各种人体所需的微量元素，促进大脑代谢及补充能量，纠正水、电解质和酸碱平衡紊乱。硫胺在人体内约有30 mg，当体内硫胺贮备不足时，如果补充大量碳水化合物液体，葡萄糖代谢能耗尽体内的硫胺，就可诱发典型急性韦尼克脑病发作。所以治疗中严禁未补充维生素B1而先给葡萄糖。除急需补充维生素B1，较少采用注射给药，且不宜静脉注射。肌内注射前，应先将本药稀释10倍，再取该稀释液0.1 mL做皮试，以防止发生变态反应。因此，临床药师建议先肌内注射维生素B1100 mg，持续1～2周或待患者能正常进食后再改口服复合维生素B。复方维生素B片不宜与含鞣质的中药(五倍子、桂皮)或食物同时服用。

2.5 临床药学监护点5：抗菌药物相关性肠炎的治疗 患者使用哌拉西林/他唑巴坦5 d后出现腹泻、解水样便，每天10次以上；大便涂片查菌群示：镜下菌量明显减少，少许革兰阳性链球菌，少许革兰阳性球菌，未见革兰阴性杆菌，可见少量似酵母样菌。哌拉西林/他唑巴坦为广谱抗菌药物，可使肠道中一些敏感菌株受到致命的杀伤；加之该患者大量饮酒>30年，全身基础状况差，肠道功能紊乱、肠道菌群老化，有些生理性菌群的稳定性下降，这两个因素叠加，诱发抗菌药物相关性肠道菌群失调的腹泻，即抗菌药物相关性腹泻(antibiotic-associated diarrhea，AAD)。当出现AAD时，应立即停用可能诱发腹泻的抗菌药物；但目前患者仍有咳嗽咯痰、肺部感染未有效控制，暂不能停用抗菌药物；出现治疗矛盾。鉴于此，临床药师查阅资料后给临床医生建议：①胰腺炎及肺部感染较入院时好转，证明抗感染治疗有效，没有必要立即更换抗菌药物，因所有的抗菌药物均有引起AAD的可能。②在使用哌拉西林/他唑巴坦的同时补充微生态调节剂：益生元(肠泰合剂，提供细菌生长的培养液)和益生菌[7]。微生态制剂使用的原则：不同时使用抗菌药物，特别是口服制剂，重症患者不能停用抗菌药物时，可加大微生态制剂的剂量和服药次数，也可加服益生元制剂[8]。目前应用于人体的益生菌有双歧杆菌、乳杆菌、酪酸梭菌、地衣芽胞杆菌等，其中酪酸梭菌活菌片(米雅)可与抗菌药物同时使用。③患者目前腹泻次数较多，建议口服肠道收敛药蒙脱石散。④若按上述方案腹泻症状仍不能改善，再考虑换用AAD发生率相对较低的喹诺酮类。⑤在选用喹诺酮类时尽量选用中枢神经系统(central nervous system，CNS)不良反应发生率相对低的品种，因目前精神症状仍为完全控制。喹诺酮类CNS不良反应发生率比较：曲氟沙星>诺氟沙星，加替沙星，莫西沙星>司帕沙星>环丙沙星>氧氟沙星>左氧氟沙星。CNS不良反应易发生在老年人或肝肾功能不良人群，该患者虽仅55岁，但因长期大量饮酒，肝肾功能受损、重度脂肪肝、转氨酶、胆红素等升高，全身基础情况较差，应尽量避免使用使用喹诺酮类。但临床医生未听取药师以上建议，直接将抗感染方案更改为左氧氟沙星。此时，正值停用地西泮换用奥氮平、丙戊酸钠，而奥氮平最佳起效时间为6.8 d。患者精神症状再次加重，晚上入睡困难，无法判断是喹诺酮类引起的CNS不良反应还是酒精戒断的精神症状。临床药师建议：既然已经换用抗菌药物1 d，则继续使用，同时密切观察精神症状，兴奋躁动明显时可肌内注射地西泮10 mg。左氧氟沙星使用期间，患者精神症状一直控制不理想，尤其夜间；在使用7 d后停用，患者对答切题，夜间安静休息，未再出现烦躁。此时奥氮平已口服6 d，因此，临床药师认为上述精神症状加重可能由左氧氟沙星引起，也可能因奥氮平正好达到最佳疗效。

2.6 临床药学监护点6：氨溴索注射液的剂量调整 患者入院时有脓痰不易咯出，依据镇咳祛痰药物应用的一般原则，不宜应用镇咳药，尤其是中枢性的镇咳药，因其可使呼吸中枢受到抑制而阻断咳嗽反射，导致痰液滞留于气道，既影响呼吸又易继发感染。入院第2天开始静脉输注氨溴索注射液(30 mg，bid)，第3天联合雾化吸入。黏痰溶解剂氨溴索，可促使痰液黏度降低，痰液变薄，易于咯出，一旦痰液排出，咳嗽自然而止。但目前患者精神症状仍未得到完全控制，必须服用控制精神症状的药物地西泮，而该药物可引起呼吸抑制，造成咳嗽无力，痰液难以咯出，影响肺部感染的控制。鉴于此，临床药师查阅相关文献发现，氨溴索同时具有祛痰和多种非祛痰作用(抗氧化、抗炎、抗病毒和铜绿假单胞菌等病原体、清除自由基、抗超敏反应以及对细胞膜表面钠离子通道的作用等)，但一般需加大剂量才能充分发挥。氨溴索在肺内及呼吸道内对抗菌药物的肺转运是非特异性的；与常规剂量比较，大剂量使用在减少抗菌药物的使用时间上具有一定优势，能与抗菌药物起到更好的协同作用[9-10]。使用抗菌药物及氨溴索已6 d，但肺部感染控制不佳，仍有黄色痰，难以咯出，药师与医生商议后决定：①暂停雾化，因雾化时患者由于精神原因很不配合；②增加静脉输注的剂量60 mg，bid；③加用标准桃金娘油肠溶胶囊，该药在上、下呼吸道黏膜均能迅速发挥溶解黏液、调节分泌的作用，并主动刺激黏液纤毛运动，有助分泌物排出，此外，还具有抗炎、杀菌及舒张气管(通过减轻支气管黏膜肿胀)的作用；④同时加强补液或鼓励患者多饮水。另外值得注意的是盐酸氨溴索pH为5.0，提醒护士配药时不能与pH> 6.3的其他溶液混合，因为pH的增加会产生氨溴索游离碱沉淀。

3 讨论

临床药师参与临床治疗，能及时发现治疗过程中出现的治疗矛盾、药物不良反应、药物相互作用等问题，并给临床医师提出解决建议，真正参与到临床药物治疗方案的设计与实施中。例如协助临床医师(尤其一些进修医生或研究生)选药和如何合理使用，使患者不受或减少与用药有关的损害，提高临床药物治疗水平；对患者进行用药教育，提高患者用药依从性及帮助患者正确安全使用药物等。临床药师在临床实践中应不断充实提高自身为临床服务的能力，不断发现新的工作切入点，提高药物治疗水平，促进临床用药安全、有效、经济。

[1] 中华医学会消化病学分会胰腺疾病学组.中国急性胰腺炎诊治指南(2013年，上海) [J].中华消化杂志，2013，33(4)：217-222.

[2] 沈渔邨.精神病学[M].5版，北京：人民卫生出版社，2009：449-450.

[3] 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.酒精性肝病诊疗指南(2010年修订版) [J].中华肝脏病杂志，2010，18(3)：167-170.

[4]European Association for the Study of the Liver.EASL clinical practical guidelines：management of alcoholic liver disease [J].J Hepatol，2012，57(2)：399-420.

[5] 胡华，邓伟，杨辉，等.奥氮平与氟哌啶醇治疗老年性谵妄的前瞻性随机对照研究[J].重庆医学，2004，33(8)：1234-1237.

[6]SIPAHIMALANI A，MASAND P S.Olanzapine in the treatment of delirium [J].Psychosomatics，1998，39(3)：422-430.

[7] 肖春莲，徐丽丹，方梅，等.益生菌预防机械通气患者肠内营养相关性腹泻[J].护理学杂志，2010，25(11)：50-51.

[8] 中华消化杂志编委会.肠道菌群失调诊断治疗建议[J].中华消化杂志，2009，29(5)：335-339.

[9] 邓立新，褚燕琦，郑少锋.1例胸部外伤致ARDS患者使用大剂量盐酸氨溴索的药学监护[J].医药导报，2013，32(4)：546-548.

[10] 杨惠娣，徐彬.氨溴索的作用机制及临床应用[J].中国医院药学杂志，2002，22(1)：44.

DOI 10.3870/yydb.2015.01.031

Pharmaceutical Care for a Patient with Acute Pancreatitis Complicated with Alcohol Withdrawal Syndrome

LUO Hongli1,3, XIAO Shunlin1, LI Yan2, YU Lei3

(1.DepartmentofPharmacy,theAffiliatedHospitalofLuzhouMedicalCollege,Luzhou646000,China; 2.DepartmentofPharmacy,theFirstAffiliatedHospitalofChengduMedicalCollege,Chengdu610500,China; 3.DepartmentofPharmacy,WestChinaHospitalofSichuanUniversity,Chengdu610041,China)

Objective To explore the pharmaceutical care approaches for patients with acute pancreatitis by clinical pharmacists. Methods There were various contradictions when treating patients with acute pancreatitis complicated with alcoholic liver disease, alcohol withdrawal syndrome and pulmonary infections.In this patient case, clinical pharmacists worked with physicians to individualize medication regime and monitored the process of treatment. Results With the cooperation between clinical pharmacists and physicians,the symptoms of acute pancreatitis were improved，the pulmonary infection, the subsequent antibiotics-associated diarrhea and alcohol withdrawal symptoms were all relived, and the patient was discharged. Conclusion Patients with comorbidities or therapeutic dilemma are good targets for pharmacist intervention.Clinical pharmacists can cooperate with physicians to optimize therapy and implement pharmaceutical monitoring for patients, and to promote rational use of drugs.

Pharmaceutical care; Pancreatitis, acute; Liver disease, alcoholic; Syndrome, alcohol withdrawal; Infection, pulmonary

2013-08-28

2014-02-06

罗宏丽(1979-)，女，四川乐山人，主管药师，硕士，研究方向：临床药学。电话：(0)18989133913，E-mail：luohongli@stu.xjtu.edu.cn。

R969.3；R657.51

B

1004-0781(2015)01-0116-05