左炔诺孕酮宫内缓释系统对乳腺癌患者子宫内膜的保护作用

戴黎华，万玉萍，谢春伟，王芳，张玮

(南昌市第三医院妇产科，南昌 330009)

左炔诺孕酮宫内缓释系统对乳腺癌患者子宫内膜的保护作用

戴黎华，万玉萍，谢春伟，王芳，张玮

(南昌市第三医院妇产科，南昌 330009)

目的 观察左炔诺孕酮宫内缓释系统对服用他莫昔芬的乳腺癌患者子宫内膜的影响。方法 采用前瞻性随机对照研究，需服他莫西芬的围绝经期乳腺癌患者85例分为两组。治疗组32例，在服用他莫西芬前，宫腔内放置左炔诺孕酮宫内缓释系统；对照组53例，仅单纯口服他莫西芬。治疗前和治疗6，12，24，36个月分别经阴道超声检查子宫内膜的厚度，治疗36个月后宫腔镜下取内膜活检。结果 治疗12个月内，两组患者的子宫内膜厚度无明显差别。在治疗24，36个月，治疗组子宫内膜厚度明显小于对照组。治疗36个月后，治疗组无一例子宫内膜增生和内膜息肉，对照组发生子宫内膜息肉13例。结论 左炔诺孕酮宫内缓释系统能够防止服用他莫昔芬的乳腺癌患者子宫内膜增生和内膜息肉形成。

左炔诺孕酮；他莫昔芬；子宫内膜；癌，乳腺

雌激素受体(estrogen receptor，ER)阳性的乳腺癌患者手术后常规服用他莫昔芬(tamoxifen)以预防肿瘤的复发和转移。他莫昔芬对子宫内膜有微弱的雌激素样作用。受到外源性雌激素刺激，子宫内膜病变风险增加。左炔诺孕酮宫内缓释系统是一种新型的含孕激素T形宫内节育器，可直接抑制子宫内膜，使其萎缩，可以有效减少他莫昔芬引起的妇科不良反应。2007年1月-2009年4月，笔者观察左炔诺孕酮宫内缓释系统对服用他莫昔芬的乳腺癌患者子宫内膜的保护作用。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择在我院行乳腺癌根治术、ER阳性、需口服他莫昔芬的患者85例，年龄40～55岁，患者均为围绝经期妇女，手术后1个月开始连续服用他莫昔芬20 mg·d-1，分2次服用。治疗期间未服用其他激素类药物。根据知情自愿的原则，随机数字表法将乳腺癌患者分为两组，治疗组32例，对照组53例。两组患者的年龄、乳腺癌的分期及化学治疗(化疗)的情况，均差异无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

1.2 方法 治疗组在服用他莫昔芬(扬子江药业集团有限公司，批准文号：国药准字H32021472，规格：每片10 mg)前B超检查子宫内膜厚度，并在宫腔镜下检查并行诊断性刮宫，内膜组织送病理检查以明确病理诊断，手术后立即放置左炔诺孕酮宫内缓释系统(曼月乐环，拜耳医药保健有限公司广州分公司，每个环含左炔诺孕酮52 mg，批准文号：国药准字20090144)，口服抗菌药物和止血药3 d。对照组在服用他莫昔芬前B超检查子宫内膜厚度，并在宫腔镜下检查并行诊断性刮宫，内膜组织送病理检查以明确病理诊断，手术后口服抗菌药物和止血药3 d，不补充孕激素。

1.3 观察项目 两组患者治疗前及治疗第6，12，24，36个月均行阴道子宫B超检查，记录子宫情况，特别是子宫内膜的厚度，并行宫腔镜检查并诊断性刮宫，明确病理诊断。同时记录患者的阴道不规则出血及闭经情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 10.0版软件进行统计分析，计量资料采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 子宫内膜厚度的变化 所有患者在随访期间无左炔诺孕酮宫内缓释系统位置下移情况发生，无主动要求退出试验者。治疗前两组患者子宫内膜厚度和子宫内膜病理结果均差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，对照组子宫内膜厚度有逐渐上升的趋势，治疗组的子宫内膜厚度有逐渐下降的趋势(P<0.05或P<0.01)。见表2。

2.3 宫腔镜检查及病理检查结果 两组患者治疗前子宫内膜病理结果差异无统计学意义(P>0.05)。治疗第36个月，对所有患者行宫腔镜检查并活检，发现治疗组子宫腔形态正常，宫腔内无内膜息肉病变，病理检查子宫内膜为萎缩期内膜31例，仅1例见良性腺体组织，均明显优于对照组。见表3。

与对照组比较，t=2.38，*1P<0.05；t=4.51，*2P<0.01

3 讨论

他莫昔芬是第1代选择性雌激素受体调节药，目前在多数国家他莫昔芬已作为乳腺癌治疗的一线治疗药物，特别是对于ER阳性的患者，一般持续用药时间为5年，其对晚期乳腺癌的有效率16%～52%[1]。他莫西芬具有雌激素激动和拮抗雌激素的双重作用，在不同的靶器官或靶细胞有不同的作用。如在乳腺组织他莫昔芬产生拮抗雌激素的作用，而在子宫和骨组织则产生雌激素激动作用[2-3]。在长期应用过程中，他莫昔芬可引起许多妇科方面的不良反应，如子宫内膜细胞增殖与肥大，促进子宫内膜增生、子宫内膜息肉，增加子宫内膜癌的发病率等[4]。近年来国内外均有报道认为他莫昔芬能使子宫内膜增厚，增加了子宫内膜癌的危险性[5]。WILDER等[6]认为，他莫昔芬治疗的乳腺癌患者的子宫内膜癌恶性度高于非他莫昔芬治疗患者，且生存率明显低于后者。KIM等[7]研究发现服用他莫昔芬的患者子宫内膜息肉的发病率是普通患者的2～3倍。本研究结果表明对照组服用他莫昔芬的乳腺癌患者随着治疗时间的延长，子宫内膜呈增厚的趋势，在治疗24个月，子宫内膜厚度均>5 mm。且在治疗36个月行内膜病理检查发现部分患者发生了子宫内膜息肉，无一例患者发生子宫内膜癌。

国外学者对如何降低服用他莫西芬的乳腺癌患者的妇科不良反应并进行了相关研究。WHINEY等[8]研究证实孕激素与他莫昔芬联合使用可预防晚期子宫内膜癌。左炔诺孕酮宫内缓释系统是一种新型的含孕激素T形宫内节育器，放置于服用他莫西芬的乳腺癌患者的宫腔内，利用左炔诺孕酮宫内缓释系统每天释放左炔诺孕酮20 μg到宫腔，经内膜基底毛细血管网快速吸收入血，其中仅 10%释放到血循环。左炔诺孕酮血浆浓度稳定平台为0.4～0.6 nmol·L-1，持续应用时间为 5 年。NILSSON 等[9]研究表明宫内置入左炔诺孕酮后子宫内膜局部组织中左炔诺孕酮的浓度470～1 500 ng·mL-1，血浆中左炔诺孕酮的浓度仅为0.1～0.4 ng·mL-1，两者相差1 000倍之多。CHIN等[10]研究发现左炔诺孕酮宫内缓释系统能够防止1年后他莫昔芬诱导的子宫内膜病变。KESIM 等[11]对142例已使用他莫昔芬>1年的患者进行病例对照研究，发现放置左炔诺孕酮宫内缓释系统组仅有轻度血脂改变，与对照组比较，发生子宫内膜息肉更少并且没有子宫内膜增生。GARDNER等[12]研究显示，左炔诺孕酮宫内缓释系统组中91.5%患者子宫内膜呈萎缩状态，而对照组为75.0%；左炔诺孕酮宫内缓释系统组中6%患者子宫内膜有良性息肉，而对照组为16%。本研究结果显示，服用他莫昔芬的乳腺癌患者在宫腔放置左炔诺孕酮宫内缓释系统后，子宫内膜与对照组相比呈明显下降趋势，虽然两组患者在治疗6，12个月差异无统计学意义，但在24，36个月，治疗组的子宫内膜厚度明显低于对照组，差异有统计学意义。在36个月行宫腔镜检查诊刮手术后病理治疗组无一例患者出现子宫内膜息肉后子宫内膜增生过长，所有患者的子宫内膜均呈萎缩状态。左炔诺孕酮宫内缓释系统每天缓慢而稳定释放小剂量左炔诺孕酮，其在宫腔局部的浓度是血浓度的约1 000倍。其以高效孕激素的局部作用机制为核心，具有显著抑制内膜的作用。左炔诺孕酮宫内缓释系统可以通过抑制内膜细胞的增殖并促进其凋亡，在诱导内膜形态萎缩的同时，使内膜的功能亦处于低落的状态[13]。左炔诺孕酮宫内缓释系统可下调雌激素和孕酮受体，从而发挥较强的内膜增生拮抗作用，促进子宫内膜萎缩，从而预防子宫内膜息肉复发[14]。

TESOCO等[15]使用超声检测子宫内膜变化。本研究表明，经阴道子宫B超加上必要的诊刮是筛选用药期间子宫内膜病变的主要手段，而且操作方便，患者容易接受。使用左炔诺孕酮宫内缓释系统1年后能够防止他莫昔芬诱导的子宫内膜增生，能够使子宫内膜变薄，萎缩，可对抗他莫昔芬引起的子宫内膜的病理性改变，使子宫内膜不再发生内膜息肉、子宫内膜癌变，因而减少检查及手术操作的次数。因此，乳腺癌手术后使用他莫昔芬治疗时联合左炔诺孕酮宫内缓释系统可降低他莫昔芬相关的子宫内膜增生和息肉的不良反应，从而起到保护子宫内膜的作用。

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DOI 10.3870/yydb.2015.01.020

2013-10-16

2014-01-09

戴黎华(1971-)，女，江西上饶人，副主任医师，硕士，研究方向：妇科肿瘤。电话：(0)13970041436，E-mail：13970041436@163.com。

R984；R737.9

B

1004-0781(2015)01-0071-03