抗菌药物相关性药物热的临床诊断与治疗

周铎

(解放军第22医院药械科，格尔木 816000)

抗菌药物相关性药物热的临床诊断与治疗

周铎

(解放军第22医院药械科，格尔木 816000)

抗菌药物是导致药物热最常见的药物。在抗感染治疗时，临床上往往容易忽视抗菌药物相关性药物热，而使发热控制不理想。综述抗菌药物相关性药物热的诊断和治疗方法，以期为临床合理判断及治疗抗菌药物相关性药物热提供参考，从而减少不必要的用药。

抗菌药物；药物热；合理用药

药物热是患者因使用某一种或多种药物而直接或间接引起的发热，是临床常见的药品不良反应之一。抗菌药物是导致药物热最常见的药物[1]。多数感染患者原有发热症状，抗菌药物引起的药物热比较隐匿，所以临床上往往不易发现。如不能够充分了解抗菌药物相关的药物热，在患者发热得不到控制时，往往会被认为抗感染强度不够而加强抗感染力度，这不仅会加重患者经济负担，还会造成病情进一步恶化，加重脏器功能的损害，更容易造成耐药菌的产生。笔者结合文献资料和临床工作经验对抗菌药物相关性药物热的临床诊断与治疗方法进行探讨，以期帮助临床合理判断抗菌药物相关性药物热，从而减少不必要的用药。

1 抗菌药物相关性药物热的机制及影响因素

药物热的发病机制很多，包括变态反应、药物污染、用法用量不正确、药物本身药理作用、药物影响体温调节机制和特异质反应等[2]。结合临床使用情况，笔者认为抗菌药物的变态反应、Jarisch-Herxheimer反应，以及药品中混入的致热源是在临床上引发抗菌药物相关性药物热的主要机制，另外，抗菌药物的不合理应用和药物质量缺陷是导致药物热发生率较高的因素。

2 抗菌药物相关性药物热的诊断

抗菌药物相关性药物热的诊断主要依靠排除诊断、回顾性诊断和再激发试验[3]。根据发热的时间、发热的规律、伴随症状、实验室检查以及患者病情转归情况进行排除诊断，根据停用抗菌药物后体温下降或恢复正常的情况进行回顾性诊断，体温恢复后再给予同品种抗菌药物进行再激发试验以明确致热药物。由于缺乏抗菌药物相关性药物热的特异性诊断标准，故回顾性诊断和再激发试验依然是确诊的依据。

2.1 排除性诊断 排除性诊断主要是依靠抗菌药物相关性药物热临床相关指征，与感染性发热进行区分，及早关注到药物热，避免盲目用药。 抗菌药物相关性药物热临床指征包括发热的时间特点、发热的规律性、伴随症状、实验室指标的变化以及患者病情转归情况。各指征都可以作为提示抗菌药物相关性药物热的独立因素，但所有指征都不具备特异性。

2.1.1 发热的时间 抗菌药物相关性药物热多数在给予抗菌药物后7～13 d出现[4]，如有抗菌药物药物热史的患者可在用药后10 min～2 h出现。如临床上出现患者原本不发热，在给予抗菌药物7～10 d后出现发热，可以考虑抗菌药物相关性药物热，但也不能排除耐药菌的产生。抗菌药物使用一段时间后可出现耐药菌，也可能导致抗菌药物在使用7 d后出现发热，此时应做微生物培养和药敏试验进一步排除耐药菌的可能。

2.1.2 发热规律 徐宁等[4]报道抗菌药物相关性药物热89例，其中36例发热表现为弛张热，3例表现为稽留热，57例表现为体温下降一段时间后又再次升高，15例表现为抗菌药物使用后比原发热体温更高。通过上述数据分析抗菌药物相关性药物热有一定的规律可循，临床上在给予抗菌药物后出现弛张热，或出现体温不降反升，或出现先下降后又再次升高的现象，可以考虑抗菌药物相关性药物热。但依然要考虑到耐药菌的情况，因为抗菌药物使用后可能会出现耐药菌，这样体温就可能表现为先降后升，或致病菌原本是耐药菌体温就会表现为不降反升。另外还应考虑到抗菌药物药动学的因素，尤其是复合制剂，可存在药动学不协同性，例如头孢曲松/舒巴坦在临床应用时，由于该复方制剂两组分药动学不协同(头孢曲松半衰期8 h，他唑巴坦半衰期0.93 h)，就有出现弛张热的现象，但其发热时间规律，比较容易区分。故在临床工作中，不能忽视药物热，更不能盲目停药，应排除最可能的影响因素后，再行判断。

2.1.3 伴随症状 由抗菌药物引发的药物热，一般可伴有皮疹、关节酸痛、扁桃体肿大、畏寒、寒战、头痛、血管神经性水肿、胸闷，其中以畏寒、头痛、皮疹、关节酸痛多见[3-5]。而通常的感染进展性发热不会出现上述伴随症状，故临床上在使用抗菌药物后患者出现上述症状时，可以考虑抗菌药物相关性药物热，但应排除原发病和其他药物不良反应引起上述症状的可能。

2.1.4 实验室检查 抗菌药物相关性药物热通常伴有嗜酸粒细胞绝对值升高，白细胞降低，血小板降低，血清总IgE值升高。其中以嗜酸粒细胞绝对值升高和血清总IgE值升高为常见[3-5]，而感染一般不会引起这种实验室检查的变化，故在临床上使用抗菌药物时发现上述实验室检查异常时，可以考虑抗菌药物相关性药物热的可能，但应排除原发病和其他药物不良反应引起上述实验室检查变化的可能。

2.1.5 患者病情转归 临床上往往分不清持续发热到底是药物热还是感染进展性发热，很多时候是因为忽略对患者病情的评估。正确评估患者病情有助于区分感染进展性发热和抗菌药物相关性药物热。如患者使用抗菌药物抗感染治疗一段时间后持续高热，最高体温记录无下降趋势，但患者精神、食欲较好，意识清醒，生命体征平稳，病情明显趋于好转，也未见感染有转移的迹象，反复微生物培养阴性，此时即使原发病是感染，或仍存在感染的指征，病情的转归也应当可以作为排除感染进展性加重的依据，从而排除持续高热是由感染加重引起可能。一般来说进展性的感染都会加重病情，例如腹膜炎，如果感染加重，腹痛、腹胀也会伴随加重，甚至可能会并发肺部感染和血流感染等感染转移的情况。所以患者病情转归情况可以作为抗菌药物相关性药物热排除诊断的指征，在临床上出现难以控制的发热时，应当充分评估患者病情转归情况，做出合理的判断。

2.2 回顾性诊断 回顾性诊断主要是根据停药后患者体温变化，来诊断发热是否与药物热有关。当发热患者出现抗菌药物相关性药物热临床指征时或未出现指征但高度怀疑与抗菌药物药物热有关时，采取停用所用治疗药物或相关药物，并观察3 d，如3 d内出现体温下降或恢复正常，则可以诊断发热与药物热有关，如3 d内未出现体温下降，则可以诊断发热与药物热无关。回顾性诊断虽然可以诊断药物热，但无法确定具体是那种药物引起的药物热。

2.3 再激发试验 再激发试验是在回顾性诊断确诊药物热的基础上，逐个给予可疑药物，通过再激发药物热的机制，观察在给予哪种药物后再次出现发热，从而判断出药物热的激发药物。对于有严重不良反应的药物，不宜做此试验[3]。如患者病情确实需要该种抗菌药物治疗，且又不确定药物热是否该药物引起的情况下，可以采用再激发试验，以明确致热药物，以免耽误治疗。

3 抗菌药物相关性药物热的治疗

3.1 停药观察 治疗药物热的最有效方法是停止使用有关的药物[6]，同时可配合物理降温的方法。尽量避免退热药的使用，因为退热药本身可能引起药物热。抗菌药物联合其他药物使用时，药物热的致热药物难以确定，所以在怀疑有药物热可能时一般采取停用所有治疗药物的措施。笔者认为对于临床上长期使用抗菌药物的患者出现长期发热，但又未出现药物热指征时，即使有感染指征存在也应当考虑到抗菌药物相关性药物热的可能，在病情允许的情况下，应当先停药观察。一般在停药后3 d内体温可降至正常[4]。如3 d后体温未下降，可以排除药物热的可能，应当考虑有无其他发热原因。如3 d后体温下降但未能恢复正常，此时应当考虑除药物热外的其他发热原因。

3.2 换药观察 如患者使用抗菌药物较长一段时间后依旧发热，临床上怀疑抗菌药物相关性药物热的同时又无法排除感染进展性发热，加之患者病情恶化不允许停药时，此时不应盲目停药，应当在感染控制后再考虑停药，或将抗菌药物更换成分子结构完全不同的另一类抗菌药物观察治疗[7]，可同时给予小剂量糖皮质激素预防危及生命的发热。更换抗菌药物前，应当行微生物培养及药敏试验以更好地选择抗菌药物。

发热控制不理想一直是困扰临床抗感染治疗的因素之一，尤其是在高级抗菌药物应用之后出现发热控制不理想的情况时，如果此时忽略抗菌药物相关性药物热，必将给患者带来许多不必要的诊断和不恰当的治疗。在长期使用抗菌药物治疗感染过程中，如遇到发热控制不理想时，无论是完全或是不能够完全排除感染进展性发热的情况下，都应当关注到抗菌药物相关性药物热。在临床治疗中，当高度怀疑发热与抗菌药物药物热有关时，一般首先观察患者有无抗菌药物相关性药物热排除诊断的指征，例如抗菌药物使用7～13 d之后出现发热，或发热表现为稽留热，或表现为在抗菌药物应用后体温更高，或发热伴有畏寒、头痛、皮疹、关节酸痛等症状，或实验室检查发现嗜酸粒细胞升高、血清总IgE值升高、或患者病情转归与发热矛盾。如存在指征，可先停药观察；若无明显指征，但短暂停药不会导致病情恶化的情况下，也可以先采取停药观察的方法，以便诊断药物热或排除药物热的可能。停药前应当充分评估其他原因引起指征变化的可能，同时也应及时行微生物培养和药敏试验，以免盲目停药延误治疗。如确诊为感染进行性加重，此时病情不允许停用抗菌药物，即使怀疑药物热的可能，也不应盲目停药，应当在感染控制后再考虑停药，或将抗菌药物更换成分子结构完全不同的另一类抗菌药物观察治疗。

诊断和治疗抗菌药物药物热极其重要，预防其发生也同样重要。在临床上主要采取规范抗菌药物使用和分类重点监护的方法进行预防。抗菌药物不规范使用是抗菌药物药物热高发的影响因素，在临床工作中不合理使用抗菌药物的情况很多，例如品种选择不合理、用法用量不合理、盲目联用或盲目更换品种、疗程过长等应用不合理的情况都会增加抗菌药物相关性药物热的发病率，所以应当对抗菌药物应用的每个环节进行规范。文献[5]报道抗菌药物致药物热381例中以青霉素类致药物热比例最高(48.48%)，其次为头孢菌素类(30.47%)，喹诺酮类(6.00%)，其余抗菌药物比例较低。文献[8]报道抗菌药物致药物热64例，发现11种β-内酰胺酶类抗菌药物中以哌拉西林及其酶抑制剂复合制剂和头孢哌酮酶抑制剂及其复合制剂发生药物热比例较高，分别为32%和24%。根据文献结果，可以发现抗菌药物致药物热有品种差异及个体差异，选用抗菌药物时可以在满足治疗的前提下尽可能规避易致药物热的品种，以减少药物热发生率[9-11]。另外对于必须使用药物热高风险药物时或患者为易敏体质时，应当加强药学监护。

[1] 杨晓华.230例抗菌药物不良反应分析[J].中国药房，2001，12(2)：106-107.

[2] 朱允和，沈学远，陈力，等.浅谈药物热的发病机制及临床诊疗[J].中国医药指南，2011，9(18)：228-227.

[3] 谈金强，王晓岚，田艳芳.抗菌药物致药物热35例临床分析[J].中国社区医师，2011，38(13)：21-22.

[4] 徐宁，胡毅坚，黄小萍.常用抗菌药物致热临床分析[J].中国基层医药，2011，18(15)：2083-2084.

[5] 刘茂柏，曾晓芳.381例抗菌药物所致药物热文献分析[J].海峡药学，2008，20(12)：154-155.

[6] 梁国庆，谢忡豪.抗菌药物致药物热18例[J].实用医学杂志，2007，23(4)：460.

[7] 王利红.抗菌药物引起药物热在小儿临床上的分析[J].实用医学杂志，2008，24(9)：1583.

[8] 陈灏，任振义.β-内酰胺酶类抗菌药物致药物热的临床特征[J].医学研究杂志，2008，37(3) ：76-78.

[9] 程刚英，龙萍.莫西沙星注射液致药物热2例[J].医药导报，2014，33(4)：534-535.

[10] 梅建东.严重药物热1例的教训[J].中国现代应用药学，1988，5(6) ：40.

[11] 陈岚.环丙沙星致药物热1例[J].中国现代应用药学，1993，10(3)：56.

DOI 10.3870/yydb.2015.01.012

2014-02-27

2014-04-22

周铎(1986-)，男，江苏南通人，药师，学士，研究方向：临床药学抗感染专业。电话：(0)13369790231，E-mail：zdjsx@163.com。

R978；R969.3

B

1004-0781(2015)01-0050-03