2014年美国F D A批准的新分子实体与评价：消化系统疾病，神经系统疾病，银屑病和罕见病治疗用药以及造影剂

孙树森，马翔，韩容，赵志刚*

1.美国西新英格兰大学药学院，美国 马萨诸塞 01119；2.北京大学第三医院药剂科，北京 100191；3.首都医科大学附属北京天坛医院药剂科，北京 100050

在过去的2014年中FDA批准了41个新分子实体(New Molecular Entity)和新的治疗生物制品(New Therapeutic Biological Product)。本系列文章将对这些新药按医学治疗领域进行简要介绍和评价，并扼要总结其在相应治疗领域的地位。本文介绍其中用于消化系统疾病，神经系统疾病，银屑病和罕见病的治疗用药以及造影剂。

1 消化系统疾病治疗药物

1.1 奈妥吡坦/帕洛诺司琼 奈妥吡坦/帕洛诺司琼(Netupitant/Palonosetron)是复合口服药物，用于预防成人初始和重复癌症化疗造成的急性和慢性恶心和呕吐，包括但不限于高致吐化疗。帕洛诺司琼是5-羟色胺3(5-HT3)受体拮抗剂(2008年FDA批准上市)，可防止化疗造成的急性恶心和呕吐(前24小时内)。奈妥吡坦是新分子实体，属于P物质/神经激肽1(NK1)受体拮抗剂，可防止化疗造成的急、慢性恶心和呕吐(25～120小时内)。

该药物的批准是基于2个有1720名癌症化疗患者的临床试验[1]。参与者被随机分配接受奈妥吡坦/帕洛诺司琼或帕洛诺司琼，试验用来评估化疗开始后药物防止急性、慢性和总体阶段呕吐发作的有效性。第一个试验结果表明，奈妥吡坦/帕洛诺司琼治疗患者未出现任何急性、慢性和总体阶段呕吐的比例分别为98.5%、90.4%和89.6%，而帕洛诺司琼对照组比例则分别为89.7%、80.1%和76.5%。试验中，药物的不良反应主要为头痛、乏力、消化不良和便秘。

奈妥吡坦/帕洛诺司琼应在化疗之前约1小时口服给药。严重肝肾功能不全患者应慎用。该药是FDA妊娠药物分级C类，是否排泄在人乳中未知。尚未确定其在儿童患者中使用的安全性和疗效。

药品评价/治疗地位：化疗引起的恶心和呕吐(CINV)是癌症治疗常见的副作用，往往难以控制并影响患者治疗。对蒽环和环磷酰胺类高致吐化疗，建议使用NK1受体拮抗剂和5-HT3受体拮抗剂组合联用糖皮质激素以防止化疗引起的恶心和呕吐。治疗组合也可适用于中度致吐化疗。NK1受体拮抗剂包括阿瑞吡坦和奈妥吡坦。5-HT3受体拮抗剂包括一代昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼和阿洛司琼以及二代帕洛诺司琼。奈妥吡坦/帕洛诺司琼通过作用于两大催吐途径(NK1和5-HT3)来预防CINV，其疗效显著优于单用帕洛诺司琼。其复方制剂可增强药物依从性和性价比[2]。

1.2 纳洛醇醚 纳洛醇醚(Naloxegol) 是作用于外周(如胃肠道)的µ-阿片受体拮抗剂，用于非癌症疼痛使用阿片药物引起的便秘治疗。药物的安全性和有效性通过有1352名参与者的2个III期为时12周的双盲临床试验验证[3]。参与者被随机分配到纳洛醇醚(12.5 或25mg)或安慰剂组。试验初始终点为从研究开始每周排便次数的变化。试验结果显示，44.4%接受纳洛醇醚25m g和40.8%接受12.5m g的参与者，相比接受安慰剂的参与者(29%)每周排便数量增加。第二个试验显示了相似的结果。试验人群包括对泻药反应不足的患者，对这一亚群的分析显示，对纳洛醇醚的治疗响应率分别为42.6%(12.5mg)和48.7%(25mg)，而安慰剂组的比例为28.8%。临床研究中常见的副作用包括腹痛、腹泻、头痛和胀气，未见阿片戒断反应。

建议剂量为每日早晨25mg，中度或严重肾功能不全患者可降低起始计量为12.5mg。药物主要经CYP3A4代谢。药物对以下患者禁忌使用：已知或怀疑胃肠阻塞患者和复发梗阻危险性增加患者，由于药物致胃肠穿孔的可能性；接受强CYP3A4抑制剂(如克拉霉素和酮康唑)的患者，因为这些药物可以显著增加纳洛醇醚可能促成阿片类戒断症状。药物是FDA妊娠药物分级C类，是否排泄在人乳中未知，尚未确定其在儿童患者中使用的安全性和疗效。

药品评价/治疗地位：阿片类药物引起的便秘可影响慢性疼痛患者的生活质量并可导致患者逃避使用阿片类药物。现有治疗手段主要涉及各种形式的泻药和阿片受体拮抗剂。然而，泻药往往功效不足且产生胃肠道不良反应，如腹胀。阿片受体拮抗剂如纳洛酮虽然可抵消阿片类药物的胃肠道作用，但其可透过血-脑屏障抵消阿片类药物的镇痛作用和引起戒断症状。

纳洛醇醚是纳洛酮的聚乙二醇化的衍生物，比纳洛酮具有较低的被动渗透性。它也是P-糖蛋白转运体底物，增加药物穿过血-脑屏障向外转运。这两个因素导致纳洛醇醚仅以微不足道的量渗透到中枢神经系统，从而限制了其对中枢介导的阿片类镇痛药物潜在的干扰[4]。

纳洛醇醚是第一个口服的外周µ-受体拮抗剂，对受试者(包括对泻药反应不足的患者)均表现出良好的临床疗效和耐受性，目前，疗效数据仅局限于对非癌性疼痛患者的治疗。

1.3 维多珠单抗 维多珠单抗(Vedolizumab)是整合素(Integrin) 受体拮抗剂，用于治疗成人中度至重度溃疡性结肠炎或克罗恩病(患者对标准治疗不应答、应答消失或不能耐受)。

维多珠单抗是人源化的单克隆抗体，特异性结合α4β7整合素，阻止其粘附到黏膜地址素细胞黏附分子-1(Mucosal AddressinCell Adhesion Molecule-1, MAdCAM-1)。进而阻止淋巴细胞迁移进入肠黏膜。

维多珠单抗获准用于溃疡性结肠炎是基于1个诱导和1个维持Ⅲ期临床试验(GEM IN I I)[5]。患者必须对以下各项中的至少1个有不成功的治疗记录：糖皮质激素、免疫调节剂或TNF-α抑制剂。诱导试验纳入374例患者，治疗6周后维多珠单抗组临床反应率显著高于安慰剂组(47.1%对25.5%)。治疗有效的患者随后被纳入到维持治疗，在52周维多珠单抗组临床缓解率显著高于安慰剂组(每4周疗程 44.8%对15.9%和每8周疗程 41.8%对15.9%)。维多珠单抗获准用于克罗恩病是基于2个诱导和1个维持Ⅲ期临床试验(GEMNI II 和 III)[6,7]。患者必须对以下各项中的至少一个有不成功的治疗记录：糖皮质激素、免疫调节剂或TNF-α抑制剂。诱导试验纳入368例患者，治疗6周后32例(14.5%)的维多珠单抗组患者和10例(6.8%)安慰剂组患者出现显著的临床缓解。然而临床反应率维多珠单抗组(31.4%)和安慰剂组(25.7%)无显著不同。具有临床反应的患者被纳入到维持治疗，在52周维多珠单抗组临床缓解率显著高于安慰剂组(每4周疗程39%对21.6%和每8周疗程 36.4%对21.6%)。维多珠单抗组临床反应率显著高于安慰剂组(47.1%对25.5%)。

临床试验中，超敏性反应时有发生，其中包括一例过敏反应。接受该药物的患者有感染增加的风险。药物可增高转氨酶和胆红素水平，无中枢神经系统的脱髓鞘疾病多灶性脑白质病(PML)发生的报道。

维多珠单抗经静脉输注给药。因可增加感染的危险性，应该避免同时使用TNF抑制剂。应用维多珠单抗患者，除非利益大于风险，应避免使用活性疫苗。维多珠单抗是FDA妊娠药物分级B类，是否排泄在人乳中未知。尚未确定其在儿童患者中使用的安全性和疗效。

药品评价/治疗地位：溃疡性结肠炎和克罗恩氏病是慢性炎症性肠病。目前的治疗方法包括糖皮质激素、免疫调节剂(例如，硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤)，肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂(英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗和戈利木单抗)以及整合素抑制剂(那他珠单抗和维多珠单抗)。生物疗法之前标准的治疗包括氨基水杨酸盐，柳氮磺吡啶或糖皮质激素(一线药物)和/或免疫抑制剂(二线药物)。标准治疗通过减少胃肠炎症产生疗效。生物疗法，如TNF-α抑制剂，阻止TNF前体和它的膜受体之间的相互作用，抑制细胞因子，从而减小了炎症反应。不幸的是，一些患者随着时间的推移会失去对TNF-α抑制剂的应答[8]。

近些年来，整合素已成为治疗炎症性肠病的新靶点。维多珠单抗和那他珠单抗是整合素受体拮抗剂。那他珠单抗通过抑制α4β1(位于血脑屏障粘附分子)和α4β7整合素阻断淋巴细胞在脑和肠内迁移。临床中发现那他珠单抗与PM L发展相关。维多珠单抗仅特异性结合α4β7整合素，不影响淋巴细胞在大脑内迁移，不增加PML的危险。

2 神经系统疾病治疗药物

2.1 苏沃雷生 苏沃雷生(Suvorexant)是食欲素(Orexin) 受体拮抗剂，用于治疗失眠、入睡和/或睡眠维持困难。食欲素神经肽信号系统是保持清醒的核心启动因子。阻断促醒神经肽食欲素A和食欲素B的受体OX1R和OX 2R可抑制觉醒。苏沃雷生通过阻断食欲素神经肽结合到其受体促进睡眠。

F DA对该药的批准是基于3个双盲、安慰剂对照临床试验[9,10]。1260例失眠患者随机接受苏沃雷生(18～64岁20mg或≥65岁15mg)或安慰剂治疗3个月。相较于服用安慰剂的患者，服用苏沃雷生的患者约5～10分钟更快入睡，睡眠时间延长了约15～25分钟。药物的长期有效性和安全性在长达一年的试验中进行了评估[11]。服用苏沃雷生患者睡眠改善得以保持，与安慰剂组相比在反弹失眠或其他戒断等症状的比例无显著差异。最常见的不良反应是第二天嗜睡，发生率为7%，而安慰剂组为3%。在为期一年的研究中，有4例自杀意念，3例临睡幻觉和1例睡眠麻痹报道。有几个患者出现如下肢无力猝倒样症状。

建议剂量为每晚10mg，睡觉前30分钟、至少起床前7小时服用，最高剂量为20mg。严重肝功能不全患者禁用。应提醒服用苏沃雷生的患者，该药物可能影响驾驶能力。对需驾驶及操作危险机械或白天嗜睡的患者可以考虑减少剂量或停药。对呼吸功能受损患者应慎用，无在重度阻塞性睡眠呼吸暂停或严重的慢性阻塞性肺疾病患者中的研究。苏沃雷生是CYP3A4底物，不应与强CYP3A4抑制剂联合服用。药物是P-糖蛋白抑制剂，可增加地高辛血药浓度。不应与其他治疗失眠的药物同时使用。同时服用酒精或其他中枢神经系统抑制剂可能会增加药物对中枢神经系统抑制作用。

苏沃雷生是FDA妊娠药物分级C类，是否分泌到乳汁中未知。尚未确定其在儿童患者中使用的安全性和疗效。

药品评价/治疗地位：失眠是一种常见的疾病, 涉及遗传、环境、行为和生理等因素。治疗慢性失眠药物包括苯并二氮杂受体激动剂苯二氮艹卓类，褪黑激素受体激动剂雷美尔通以及低剂量的抗抑郁药多虑平。苯二氮艹卓类(如唑吡坦)是最广泛的处方催眠药，但药物可以影响第二天驾驶和机械操作能力；增加老年人跌倒的危险；还可能引起罕见的顺行性遗忘或幻觉。抗组胺药也被广泛使用，但它们可能会导致第二天镇静和抗胆碱能作用[12]。

食欲素A和食欲素B是下丘脑神经肽，对促进和维持清醒发挥关键作用。食欲素神经元被认为在清醒时活跃和睡眠时不活跃。食欲素神经元的慢性损失与发作性睡病有关。苏沃雷生是第一个被批准用于治疗失眠的食欲素受体拮抗剂，可有效治疗失眠。其安全性在长达一年的临床试验中予以了评估。药物具有较长的半衰期(约12小时)，可影响第二天驾驶能力。临床上尚缺乏苏沃雷生与其他催眠药或镇静剂的疗效比较[12]。

2.2 他司美琼 他司美琼(Tasimelteon) 是褪黑激素受体(MT) 激动剂，用于治疗非24小时睡眠-觉醒障碍(NON-24)，50%全盲患者存在NON-24障碍。治疗效果的确切机制未知。他司美琼是视交叉上核内的褪黑激素受体MT1和MT2选择性激动剂。MT1受体与睡眠诱导有关，而M T2受体支持昼夜节律调节。他司美琼对M T2受体比MT1受体有较大的亲和力。

该药的批准是基于2个多中心、随机、双盲平行研究试验[13]。第1个试验为期6个月，纳入84名NON-24患者，接受他司美琼治疗的患者比安慰剂组达到初始终点昼夜节律同步有显着增加(20%对3%)。治疗组患者平均总夜间睡眠增加了28分钟，白天困倦时间缩短了27分钟。第二个试验纳入20名达到初始终点的患者，进行为期2个月的观察。治疗组90%患者相比于安慰剂组20%患者保持了昼夜节律同步。治疗组患者平均总夜间睡眠增加了67分钟，白天困倦时间缩短了59分钟。最常见的不良反应是头痛(17%)，转氨酶升高(10%)和恶梦/不寻常的梦想(10%)。他司美琼的血药浓度在>65岁的患者有2倍的增高，这可能会增加不良反应的危险性。

推荐剂量是睡前每晚20m g。有严重肝损伤患者禁用。药物经CYP1A 2 和CYP3A4 代谢，不应与强CYP1A2 或CYP3A4抑制剂同时服用。

他司美琼是FDA妊娠药物分级C类，是否分泌到乳汁未知。尚未确定其在儿童患者中使用的安全性和疗效。

药品评价/治疗地位：睡眠问题在完全失明患者中很常见，源于缺乏与光同步，造成昼夜节律混乱。褪黑素的节律被认为是对人体昼夜节律的量度，定时给予褪黑激素或褪黑激素受体激动剂(例如，雷美尔通) 可以潜在地促进昼夜节律重新调整[14]。他司美琼是第一个FDA批准的用于治疗非24小时睡眠-觉醒障碍的药物。临床上尚缺乏药物与雷美尔通或退黑激素药物疗效的比较。

2.3 聚乙二醇化干扰素β-1a 聚乙二醇化干扰素β-1a(Peginterferonβ-1a)用于治疗复发多发性硬化症(M S)。聚乙二醇化干扰素β-1a是“PEG化”形式的干扰素β-1a，这意味着聚乙二醇连接于干扰素分子，药物能保持较长时间的体内生物学效应，从而降低给药频率。药物经皮下注射给药，每两周一次，建议剂量125µg。

药物的批准是基于1个Ⅲ期多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究(ADVANCE)[15]。试验纳入1516例复发缓解(relapsing rem itting) MS患者。治疗组与安慰剂组相比，一年复发率显著降低了36%。12周治疗结果表明，该药物也减少MS患者残疾进展的风险，与安慰剂相比降低了38%。与安慰剂相比，聚乙二醇化干扰素β-1a治疗组新的钆增强病变数目降低了86%，新的或新扩大的T2高信号病变减少了67%。最常见的不良反应是注射部位反应、流感样反应、发热、头痛、肌肉疼痛、寒战、注射部位疼痛和瘙痒、无力和关节痛。

聚乙二醇化干扰素β-1a是FDA妊娠药物分级C类，是否分泌到乳汁未知。尚未确定其在儿童患者中使用的安全性和疗效。

药品评价/治疗地位：大约85%的M S患者表现出疾病的复发-缓解病况，而其中约一半患者在10至20年可转化为继发进展型MS。治疗通常包括各种药物缓解MS症状(如疲劳、抑郁和痛苦) 以及糖皮质激素治疗急性加重。干扰素β和醋酸格拉默通常是一线治疗药物，可以减少约30%临床复发率和降低脑部病变。这些效果是否延缓MS进展或防止长期残疾临床尚不清楚。现有MS治疗药物干扰素β-1a，需经肌肉注射给药，每周一次。聚乙二醇化干扰素β-1a是“PEG化”的干扰素β-1a，药效长，可以皮下给药，每两周一次。

3 银屑病治疗药物：阿普思特

阿普思特(Am p rem ilast)是口服磷酸二酯酶4型(PDE4)抑制剂，用于治疗成人活性银屑病关节炎(2014年3月批准)和中度至重度银屑病(2014年9月批准)。PDE4降解环磷酸腺苷(cAMP)成AMP。阿普思特抑制PDE4，导致炎症反应的下调。

药物对治疗成人活性银屑病关节炎的批准是基于3个随机、双盲、安慰剂对照试验[16]。试验纳入1493例对疾病调节抗风湿药(DMARD)治疗无应答的患者，治疗初始终点为美国风湿病学会风湿病ACR20反应评估(疾病与基线比较有≥ 20%的改善)。治疗16周后，阿普思特(30mg 每日两次)组患者比安慰剂组有显著百分比提高(32～41%对18～19%)。阿普思特组患者与安慰剂组比较，ACR50或ACR70无显著提高。

药物对中度至重度银屑病的批准是基于2个随机、双盲、安慰剂对照试验(ESTEEM 1和2)[17]。在两项研究中，参与者随机接受阿普思特(30m g，每天2次)或安慰剂治疗16周。主要终点是银屑病面积和严重程度指数(PASI-75)减少75%患者的比例。在第16周，治疗组相对于安慰剂组PASI-75比例分别为33%对5%(ESTEEM 1) 和28%对5%(ESTEEM 2)。临床试验中最常见的不良反应为腹泻、恶心和头痛。这些反应在前两周的治疗中发生最频繁，通常随着药物的继续使用而减少。目前为止，没有药物导致恶性肿瘤或严重感染风险增加，包括结核病再活化的风险。药物可增加抑郁症的风险。有报道体重减少5%～10%。

为减少胃肠道不良反应，药物应从每次10mg每日2次经6天滴定到每次30mg每日2次。严重肾功能不全患者应减少为每日1次。对可能加重抑郁和导致体重减少的患者进行监测。药物主要经CYP3A4代谢，应避免同时服用强CYP3A4诱导剂。

阿普思特是FDA妊娠药物分级C类，是否分泌到乳汁未知。尚未确定其在儿童患者中使用的安全性和疗效。

药品评价/治疗地位：银屑病是一种慢性、免疫失调疾病。患者可呈现显著的一系列不同严重程度的皮肤病和风湿病体征和症状。外用制剂仍是治疗轻微银屑病斑块的一线药物。如患者有更大面积的体表斑块或疾病显著影响生活质量，可采用全身性或光线疗法。系统用药治疗银翘病，大致可分为小分子口服药物和通过注射或输注给药的生物制剂。治疗可采用小分子、生物制剂和光疗组合来产生协同作用或防止生物免疫原性的发展[18]。

高达40%银屑病患者可出现银屑病关节炎。轻度患者可尝试非甾体抗炎药(NSA IDs)治疗。中度至重度患者可使用DMARD甲氨蝶呤治疗。如果甲氨喋呤治疗12～16周后，仅有很小的改善，可以添加肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂或取代甲氨喋呤治疗。TNF抑制剂包括阿达木单抗、英夫利昔单抗、依那西普、戈利木单抗和聚乙二醇结合赛妥珠单抗。优特克单抗，人白介素-12和-23拮抗剂，也已被FDA批准用于治疗活性银屑病关节炎。临床上尚无优特克单抗与TNF抑制剂疗效的比较。生物疗法虽然有效但价格昂贵，需要非肠道给药，存在感染风险增加等不良反应。此外，相当一部分患者可随着时间对治疗失去疗效[19]。

PDE-4是一个cAM P的特异性磷酸二酯酶，在炎性细胞中具有主导地位。对PDE-4的抑制提升细胞内cAM P，从而下调炎症反应并增加抗炎细胞因子，如白介素(IL)-10，IL-23，TNF-α和干扰素-γ的产生。通过针对炎症信号级联重要组成部分而不是针对一个单一的炎症标记物，对PDE-4的抑制可以恢复促炎症信号和抗炎症信号之间的自我平衡[18]。阿普思特是第一个口服PDE-4抑制剂，临床试验表明药物可有效改善对DMARD无疗效的银屑病关节炎患者症状，尚无与TNF抑制剂和优特克单抗的直接比较。药物主要的不良反应为胃肠道毒性。

4 罕见病治疗药物

4.1 戈谢病新药：依利格鲁司特 依利格鲁司特(Eliglustat)是葡萄糖神经酰胺合酶抑制剂，用于成年CYP2D6强代谢、中间代谢或弱代谢患者I型戈谢病(Gaucher)长期治疗，药物在CYP2D6超快速代谢患者可能无法达到足够的浓度来产生治疗效果。

药物的安全性和有效性是基于2个多国Ⅲ期临床试验(ENGAGE和ENCORE)[20]。ENGAGE试验纳入40例患者，治疗9个月后，治疗组相比于安慰剂组初级终点(脾体积从基线百分比变化)有显著的变化(-27.8%对2.3%)。ENCORE试验为非劣效性试验，纳入159例患者，患者接受过伊米苷酶的酶替代治疗。复合主要终点(脾体积、肝体积和血小板计数从基线的变化)，依利格鲁司特不劣于伊米苷酶。最常见的不良反应为疲劳、头痛、恶心、腹泻、腰痛、四肢痛和上腹部疼痛。

该药经口服给药。CYP2D6强或中间代谢患者每次84mg，每日2次；CYP2D6弱代谢患者，每次84mg，每日1次。肝功能和中度或严重肾功能受损患者禁用。

依利格鲁司特是FDA妊娠药物分级C类，是否分泌到乳汁未知。尚未确定其在儿童患者中使用的安全性和疗效。

药品评价/治疗地位：戈谢病1型是一种罕见的常染色体隐性溶酶体贮积病，由溶酶体酶β葡糖苷酶的缺乏而引起。β葡糖苷酶催化鞘脂葡糖转化成葡萄糖和神经酰胺。酶缺乏引起葡糖在肝、脾、骨骼内巨噬细胞溶酶体内的积累，从而产生泡沫细胞或“戈谢细胞”。临床表现为脾脏和肝脏增大、骨骼并发症、贫血和血小板减少症。标准治疗是使用酶替代疗法，伊米苷酶(重组人β葡糖苷酶)可以逆转或阻止疾病进展，但治疗价格昂贵，并且需要患者一生频繁的静脉内输注给药。此外，酶替代疗法存在过敏反应的潜在风险和罕见抗体的产生进而降低疗效[20]。依利格鲁司特是第一个口服戈谢病1型治疗药物，可作为治疗首选药物。但CYP2D6超快速代谢患者由于可能无法达到治疗浓度应禁用。对CYP2D6代谢率不确定患者，无特定推荐剂量。

4.2 脂肪代谢障碍新药：美曲普汀 美曲普汀(M etreleptin) 是在大肠杆菌中产生的重组瘦蛋白类似物，用于治疗成人和儿童先天性或后天性普遍性脂肪代谢障碍瘦蛋白缺乏并发症。目前还没有被批准用于局部脂肪代谢障碍，包括那些与使用蛋白酶抑制剂相关的人类免疫缺陷病毒(HIV)感染患者的治疗。瘦蛋白是一种蛋白质激素，从脂肪组织分泌作用于下丘脑诱发饱足感。瘦蛋白缺乏患者，给予外源性瘦蛋白可导致体重减轻和降低血中胰岛素、葡萄糖和甘油三酯的水平。它对一般肥胖没有疗效。

药物的批准是基于1个开放式、单臂临床试验[21]。试验纳入48例先天性或获得性普遍性脂肪代谢障碍和糖尿病、高甘油三酯血症和/或高胰岛素血症患者。美曲普汀治疗12个月后，与基线相比，平均糖化血红蛋白、空腹血糖水平和平均空腹甘油三酯水平都显著降低。最常见的不良反应包括头痛、低血糖、体重下降和腹痛。药物有黑框警告，患者可产生抗美曲普汀抗体、严重感染和日益恶化的代谢控制，以及部分后天普遍性脂肪代谢障碍患者服用美曲普汀出现T-细胞淋巴瘤。美曲普汀是FDA妊娠药物分级C类，是否分泌到乳汁未知。

药品评价/治疗地位：脂肪代谢障碍是一种极为罕见的疾病，可影响整个身体(普遍性脂肪代谢障碍)或身体的局部区域。先天和后天的普遍性脂肪代谢障碍的特征是几乎完全缺乏脂肪组织。脂肪在肌肉和肝脏组织异位沉积，可引起代谢并发症，包括胰岛素抵抗、高胰岛素血症、糖尿病和非酒精性脂肪肝病。患者可出现严重的高甘油三酯血症，可导致急性胰腺炎。代谢障碍通常由于过度吞食食物而加重，这已被归因于瘦蛋白缺乏。与H IV抗逆转录病毒药物治疗相关的脂肪营养不良，是最常见的脂肪营养障碍形式，也具有瘦蛋白水平降低、血脂异常、高甘油三酯血症和胰岛素抗性[22]。

美曲普汀(模拟瘦蛋白)可以改善全身脂肪代谢障碍患者的代谢异常，药物的长期安全性未知。美曲普汀还可能有效地治疗HIV相关脂肪营养不良，但此用途尚未被批准。

4.3 莫尔基奥甲综合症新药：α-埃洛硫酸酯酶 α-埃洛硫酸酯酶(Elosu lfase alpha)是治疗粘多糖贮积病(M PS)IVA型(莫尔基奥甲综合征，M orquio A)的酶替代治疗药物。莫尔基奥甲综合征是由于N-乙酰基-6-硫酸盐硫酸酯酶(GALNS)不足引起的一个罕见的常染色体隐性溶酶体贮积病。这种酶的缺乏可影响骨骼发育、生长和运动。在美国大约有800例莫尔基奥综合征患者。α-埃洛硫酸酯酶旨在替换涉及代谢途径中重要的缺失的GALNS酶。

药物的安全性和有效性是建立在有176名患者的临床试验(参与者从5岁到57岁不等)[23]。与安慰剂组相比，治疗组患者6分钟步行试验平均多走了22.5米。治疗中最常见的副作用包括发烧、呕吐、头痛、恶心、腹痛、发冷和疲劳。药物有包括过敏反应风险的黑框警告。临床试验中，一些患者出现了危及生命的过敏反应。在不到5岁的儿童患者中药物的安全性和有效性尚未确定。

药品评价/治疗地位：莫尔基奥甲综合征最常见的异常是与肌肉骨骼系统紊乱相关，如乏力、发育不良、骨骼畸形和步态异常。随着病情的发展，所有患者呈现齿状突发育不全和颈椎不稳。其他障碍包括心脏瓣膜病、冠状动脉内膜硬化、主动脉瘤、限制性和阻塞性气道问题、角膜混浊和听力损失[23]。迄今为止，莫尔基奥甲综合征的治疗一直是姑息控制症状，防止骨骼畸形和其他并发症以及降低相关联的残疾。α-埃洛硫酸酯酶是唯一被批准用于莫尔基奥甲综合症的针对治疗药物。

4.4 多中心卡斯特曼(Castleman)病新药：司妥昔单抗 司妥昔单抗(Siltuximab)是白细胞介素-6(IL-6)拮抗剂，用于治疗多中心卡斯特曼病(MCD)，患者需HIV阴性和人类疱疹病毒8型(HHV-8)阴性。

药物的批准是基于1项双盲临床试验[24]。试验纳入79例MCD患者(患者HIV和HHV-8阴性)。患者被随机分为支持治疗加司妥昔单抗或支持治疗加安慰剂组，患者每3周治疗一次，直到治疗失败。司妥昔单抗组有34% 患者达到治疗初始终点，而安慰剂组没有。常见的不良反应包括皮疹、瘙痒、体重增加、高尿酸血症和上呼吸道感染。长期安全性研究显示，药物无累积毒性，平均随访5.1年无死亡病例。

建议剂量为每3周给予11mg/kg, 静脉滴注1小时。药物是FDA妊娠药物分级C类，是否分泌到乳汁未知。尚未确定其在儿童患者中使用的安全性和疗效。

药品评价/治疗地位：MCD是罕见淋巴增殖性疾病，与IL-6过量释放和其它促炎细胞因子有关。患者通常表现出全身淋巴结肿大，严重的情况下可伴有肝脾肿大。目前没有标准的治疗MCD的药物。司妥昔单抗是第一个被批准的药物。

5 造影剂

5.1 PET成像造影剂：氟比他班 氟比他班(Florbetaben) 是PET大脑成像造影剂，用来估计有认知障碍成年人β淀粉样神经炎斑密度，能协助临床对阿尔茨海默病(AD)或其他认知减退疾病的诊断。其他两个PET造影剂包括Florbetapir(2012年批准)和Flutemetamol(2013年批准)。与这些造影剂一样，Florbetaben阳性扫描并不能确立AD或其他任何认知障碍的诊断，但是阴性扫描结果可提示稀疏或无淀粉样斑块，减少了患者的认知功能障碍是AD造成的可能性。临床试验中，最常见的不良反应是注射部位疼痛、刺激以及注射或施用部位红斑[25]。

5.2 超声心动图新造影剂：硫脂六氟化球 硫脂六氟化球(Sulfur Hexa f l uoride Lipid M icrosphere)是超声心动图新的微泡造影剂。造影剂由气体填充的微泡(或微球体)组成，可反映声波以增强图像来帮助医生更清晰看到患者的心脏。其使用利于左心室和心内膜内侧光滑边缘更清晰的成像[26]。最常见的不良反应是头痛和恶心。所有的微泡造影剂，包括硫脂六氟化球有严重心肺反应，包括致命的心跳或呼吸骤停风险的黑框警告，尤其是有某些心脏疾病患者，最严重的反应发生在使用造影剂30分钟内[26]。

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