炎症性肠病研究新进展

熊洋洋 王金荣 李斌超 付 瑜 张雅琳 孔 娟

炎症性肠病( IBD) 是免疫介导的一组特发性疾病，以慢性肠道炎症反复发作为特点，包括溃疡性结肠炎( UC) 、克罗恩病( CD) 。UC 属于一种非特异性炎症，原因尚不明确，病变好发于大肠，呈弥漫的连续性分布，直肠、乙状结肠为主要受累部位。典型的临床过程包括黏液脓血便，腹痛和腹泻。CD 是一种病因未明的胃肠道慢性炎症，病变主要位于回肠，可发生在从口腔到肛门的腔道内任何部位，也可发生在胃肠道以外部位，如黏膜皮肤连接处、肌肉、眼、肝胆等系统，偶见报道表现为多发性神经性病变。CD 主要表现为肠道黏膜炎症和溃疡，可出现消化碍、腹痛、血便、营养不良、发育缓慢等现象。

一、流行病学特征

IBD 发生率呈现出显著的种族和地域差异，在不同地区、国家和民族都有所不同。Molodecky 等［1］发现，在世界范围内，IBD 在北美和欧洲等发达国家发生率最高，在这些地区UC 和CD 的最高发生率可分别达到5‰和3.2‰。然而近年来，该病在以前发生率较低的地区如亚洲也变得越来越普遍。一个基于医院的研究显示，在亚洲前来诊疗的患者中IBD 呈现逐年增多趋势，因此提高了医生对该病的重视［2］。Ahuja 等［3］流行病学研究也揭示了此现象。一些学者的最新调查研究显示，在亚洲IBD 每年粗发生率为1. 37/10 万，中国是亚洲发生率最高的国家为3.44/10 万，从症状出现到确诊的平均时间为5.5 个月［4］。

二、影响因素研究

1.基因及其多态性：近年来随着分子生物学进展和基因工程方面取得的突破，发现一系列与IBD 相关的基因及其多态性。①肿瘤坏死因子-α( TNF -α) 基因：Ahmad 和Sashio 等研究发现TNF -α 启动子区域的单核苷酸多态性( SNP) 与UC 的发生、发展及严重程度具有密切相关性。研究表明，TNF - α(308A，-238G) 在UC 患者中频率高于一般人群［5］；②环氧化物水化酶2( cox - 2) 基因的激活与表达［6，7］；③定位在染色体lp31 上的IL223R 基因有10个SNP 与IBD 相关，其中有4 个是保护的，6 个是易感的［8］； ④与我国汉族、土族发病密切相关的P268基因，该基因为NOD2 的一个突变体［9］； ⑤Zhang等［10］研究发现与我国汉族人群发病相关的SNP，4 个都位于IL-17A 基因上。

2.环境因素： ( 1) 气候因素： 最新研究表明在高温期间每增加1 天，IBD 发生率会增加4. 6%［11］。Szilagyi 也揭示了从地球南北两级到赤道，IBD 的发生率呈现梯度递减的现象［12］。但不排除不同地区生活方式不同，以及在低纬度日照时间长增加了被认为具有调节免疫作用的维生素D 的生成。( 2) 吸烟与否：Gearry 等［13］研究表明吸烟者是不吸烟者患CD 风险的1.99 倍，而吸烟是UC 的保护因素。(3) 饮食因素：丰富的蔬菜饮食和母乳喂养可有效抵抗IBD 的发生，水果、酸奶、大米等都是CD 的保护因素［13，14］；同时表明精制糖摄入增加IBD 的患病，脂肪也被证实与IBD 的发生、发展存在关联［15，16］。Cabré 等［17］研究发现，η -3 多不饱和脂肪酸是UC 保护因素，η-6 多不饱和脂肪酸、亚麻酸是UC 危险因素。

3.微生物感染以及菌群失衡：IBD 多发生在感染之后，微生物感染作为致病因素主要包括病毒与肠道菌群失衡：①巨细胞病毒( CMV) ： 有研究报道在急重度IBD 中，CMV 检出率为21% ～34%［18］； ②Nancy等［19］发现单纯性疱疹病毒在IBD 患者中更常见；③Flores 等［20］一项前瞻性研究表明，IBD 患者的多瘤病毒BK 感染率较对照组相比显著升高，而且IBD患者经环丙沙星治疗后BK 病毒感染成下降趋势；④有研究者通过对IBD 病人肠道菌群进行研究，发现IBD 患者肠道内需氧和兼性厌氧菌数量增多，厌氧菌 数 量 减 少，尤 其 是 脆 弱 拟 杆 菌［21］； ⑤Frank等［22］通过宏基因组学对16SrDNA 测序，证实CD 和UC 患者存在肠道菌群失衡，主要表现为拟杆菌门和硬壁菌门的下降。

三、治疗研究

1.药物治疗： ( 1) 氨基水杨酸制剂： 该药是目前治疗轻度CD，轻、中度UC 的首选药物，主要包括柳氮磺胺吡啶( SASP) 和不同类型的5 - 氨基水杨酸(5 -ASA) 制剂。有证据示，SASP 较5 -ASA 不良反应多见，没有证据提示不同类型5 -ASA 的治疗效果存在差别。(2) 激素类药物： 该类药物是中、重度活动性CD 首选治疗药物。应用该药时，可选用布地奈德减轻中度患者的全身激素不良反应。但需要注意其疗效不如全身作用糖皮质激素。全身作用激素的方式为口服或静脉给药，剂量相当于泼尼松0.75 ～1mg/( kg·d) 。但激素类药物需要注意的是不适合用于维持治疗，症状改善后需要缓慢减量，推荐每周减5 ～10mg，最终以20mg/d 较为适宜。( 3) 免疫抑制剂：主要包括硫唑嘌呤( AZA) 和6 -巯基嘌呤(6 -MP) 。美国胃肠病学会( AGA) 于2013 年公布了《硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和抗肿瘤坏死因子生物制剂治疗CD 诱导和维持缓解的临床指南》，其中不推荐AZA单药用于中重度克罗恩病活动期缓解治疗，但推荐其用于克罗恩病维持期缓解治疗。( 4) 抗生素： 虽然IBD 病因尚不明确，但如上所述，其发病可能与某些细菌、病毒等引起免疫反应的病原体有关，因此在临床上针对部分患者也采用抗生素治疗，并且取得了一定的成效。治疗CD 最常用的抗菌药是环丙沙星和甲硝唑，不但能用于各种并发症的治疗，而且对急慢性CD 的治疗均有一定的效果。(5) 生物制剂： 主要包括抗炎性因子、前炎性因子抑制药、生长因子等，目前应用较多的主要是英夫利西单抗( IFX) 和阿达木单抗。近年来，用于IBD 治疗的新型药物TNF-α 单克隆抗体在控制疾病症状、促进黏膜愈合的方面都获得良好效果。

2.营养支持治疗： 有资料表明IBD 患者在发病期间普遍存在营养不良的现象，如贫血、消瘦、低蛋白血症、维生素缺乏、电解质紊乱等。患者在营养欠缺的情况下，可能导致很多不良临床结局的发生，如并发症增多、感染率和病死率升高，住院时间延长。因此，营养支持在IBD 的治疗中占有重要地位，并且贯穿于治疗的始终。对于CD 患者而言，应着重检查体重及BMI 的变化，铁、钾、钙等物质及维生素是否缺乏，并及时做到相应的补充。可考虑试用全肠内营养作为轻度患者的一线治疗。有关肠内营养的研究表明，是控制CD 疾病活动的主要治疗手段。肠内营养指经口服或导管输送方式提供机体所需营养素的治疗方法。国内外研究表明肠内营养的优点为，减轻肠黏膜炎症、促进病变黏膜愈合。肠外营养指通过静脉途径提供机体所需的全部能量与氨基酸、电解质及微量元素等。肠外营养不但能使肠道得到充分休息还可以纠正患者营养不良状态。

3.微生态制剂治疗：( 1) 益生菌是一种来源于人类，由具有生理活性的细菌组成。给药方式通常为口服，通过改善肠道微生态平衡而治愈疾病，常用的菌种包括地衣芽孢杆菌、双歧杆菌、肠球菌、嗜酸乳杆菌等。有学者指出鼠李糖乳杆菌可延迟UC 的发生。Sood 等研究表明VSL#3 对缓解轻、中度活动期UC 是安全有效的。Hegazy 等研究表明给UC 患者补充嗜酸乳杆菌和乳酸杆菌可缓解症状、预防复发。( 2) 益生元是一种通过选择性的刺激一种或几种菌落中细菌的生长与活性，进而对宿主产生有益影响从而改善宿主健康，同时却不被人体消化的成分，可以将益生元理解为肠道益生菌的“粮食”。它能够帮助益生菌生长、繁殖。(3) 合生元主要成分包括益生菌和益生元，在补充益生菌的同时，益生元也使益生菌得到生长和繁殖。目前常应用于临床的微生态制剂主要为金双歧、整肠生、贝飞达等。在国外研究者的一项前瞻性研究中将41 例临床诊断为UC 的患者随机分为两组，实验组予以合生元治疗，对照组只给于基本的UC 治疗。1 年治疗后，实验组患者肠镜下改善较对照组明显，治疗组粪便内类杆菌科细菌数均较对照组下降。

四、动物模型研究

随着IBD 发生率的升高及对其并发症( 穿孔、癌变等) 严重性的认识，针对IBD 相关机制、治疗托付于动物模型的研究也越来越深入。常用的动物模型主要分为4 类：化学试剂诱导模型，转基因或基因敲出模型，细胞移植模型，自发性动物模型。后3 种模型价格昂贵、条件要求高、技术难度大，化学试剂诱导的动物模型价格便宜、方法简便、重复性好，因此广泛用于IBD 的研究。化学试剂诱导的模型主要包括三硝基苯磺酸( TNBS) 动物模型、恶唑酮( OXZ) 动物模型、乙酸动物模型、葡聚糖硫酸钠( DSS) 动物模型。乙酸诱导模型但由于病变愈合快，免疫指标的改变都与人类IBD 有较大差异，目前已经很少使用。OXZ模型的缺点较乙酸模型更多，因此应用也缺乏广泛性。TNBS 模型与DSS 模型根据诱导的浓度及频次不同，可产生不同的急、慢性模型，又因为病变特征与IBD 较接近因此被广泛应用。

TNBS 诱导的模型由于以Th1 细胞介导的反应为主，导致黏膜炎症并伴随肿瘤坏死因子TNF-α 和IL-12 以及干扰素等促炎因子的产生，所以该模型被认为与人类CD 相似。针对8 周龄的成年雄性C57BL/6J 或BALB/c 小鼠而言，该试剂的用法为5%( w/v) 的TNBS 水溶液与无水乙醇等比混合，结肠灌注100μl 1 次，5 ～6 天后出现急性炎症。TNBS 浓度减低，每周灌注1 次、连续7 周形成慢性炎症。TNBS诱导IBD 模型的可能的机制为作为有机溶剂的乙醇能够使小鼠肠道黏膜屏障破损。随后TNBS 作为半抗原与体内蛋白结合成为抗原，发生一系列免疫应答，进而诱发结肠炎症。

DSS 模型是目前又一应用广泛的IBD 模型。该模型中病变主要以远段结肠为主，大量的胶原质沉淀在结肠的黏膜层和黏膜下层，偶尔可见结肠的平滑肌层和浆膜层，这一特性与人类UC 病变非常相似。目前针对8 周龄的成年雄性C57BL/6J 或BALB/c 小鼠常用的方法是，小鼠自由饮用3% ～5%DSS 溶液1 周或稍多造成急性UC。让小鼠自由饮用3% ～5%DSS溶液1 周后改为蒸馏水自由饮用7 天为1 个周期，2～4 个周期后造成慢性UC。其机制可能为DSS 影响DNA 合成，抑制上皮细胞增生，破坏肠道黏膜屏障从而形成炎症，最终导致UC。

IBD 病程迁延反复，影响患者生活质量、耗费卫生资源，所以其发病机制及治疗一直是国内外研究的热点。IBD 的影响因素主要包遗传、环境、自身免疫及肠道菌群失调。然而每个人都有其独特的生物学特性，复杂的影响因素。如何为每一位患者设定个性化、合理有效的诊疗方案，对IBD 的治疗具有重要的临床意义。

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