基础胰岛素治疗失效后的治疗选择

龚玉萍 母义明

1江西省萍乡市人民医院内分泌科；2解放军总医院内分泌科

母义明 解放军总医院内分泌科主任，主任医师、教授、博士生导师。中华医学会内分泌学分会主任委员；中国医师协会内分泌代谢科医师分会副会长。《中华内分泌代谢杂志》、《中国前沿医学杂志》、《实用内科杂志》副总编；《药品评价》主编；《中华内科杂志》、《中华糖尿病杂志》《中国糖尿病杂志》、《解放军医学杂志》、《北京医学杂志》等杂志编委。在英文医学期刊发表论文60余篇，在国内医学期刊发表论文150余篇。先后承担国家科技部重大专项和“863”项目2项、国家自然科学基金4项和全军“杰出人才基金”。

目前我国T2DM胰岛素治疗现状

近年来，我国糖尿病患病率呈逐年上升趋势[1,2]，而糖尿病整体控制现状堪忧。3B研究[3]调查显示，我国2型糖尿病(diabctesmellitus type 2，T2DM)患者的平均糖化血红蛋白(hemoglobin A 1c，HbA1c)水平为7.6%；HbA1c<7.0%的达标率仅为47.7%，仅有30.7%的患者HbA1c<6.5%；此外，针对多重心血管危险因素，仅有5.6%的患者血糖、血压、血脂同时达标。其中，血糖不能有效控制的因素是多方面的，如缺乏糖尿病教育，不依从治疗方案和调整生活方式[4]；没有规律的血糖监测[5]；惧怕低血糖反应发生应激以及抑郁状态[6-8]等。

根据《中国2型糖尿病防治指南》[9]推荐，当饮食、运动控制以及多种口服降糖药物联合治疗3～6个月，HbA1c仍大于7.0%时建议调整治疗方案；而Achieve研究[10]却显示，中国糖尿病患者起始胰岛素治疗的平均HbA1c高达9.3%，平均病程为6.8年，这提示我国T2DM患者普遍存在调整治疗策略时延迟启动胰岛素治疗的现象。在我国，即使在那些已经使用胰岛素治疗的T2DM患者，HbA1c的达标率仍不足30%[11]。但研究[11]同时也显示，不论接受何种降糖治疗方式，良好的自我血糖监测(self-monitoring of blood glucose，SMBG)都对血糖控制具有利影响；与不进行血糖监测的患者相比，那些能够进行良好SMBG的患者平均HbA1c控制得更低(7.68%±1.62% vs 7.96%±1.77%)，HbA1c<7.0%的达标率更高(35.31% vs 29.61%)。

最近一项随机对照研究[12]显示，通过糖尿病教育培训来指导患者根据SMBG结果自行调整和优化胰岛素剂量，12周后可显著改善正在接受胰岛素治疗的T2DM患者的HbA1c控制情况。2015ADA/EASD立场声明[13]也强调，在接受胰岛素治疗的患者，综合的糖尿病教育，进行良好的血糖监测，坚持饮食和运动等生活方式，避免及正确处理低血糖都是十分重要的。

胰岛素分泌功能障碍与T2DM高血糖管理

胰岛素抵抗和胰岛素分泌减少是T2DM发病的两大主要病理生理基础，而胰岛β细胞功能降低起到重要作用[14]。研究[15]证实，在中国人群胰岛素早相功能分泌缺陷尤为显著，当患者处于糖尿病前期时，反映胰岛素早相分泌的指数ΔI30/ΔG30即已丧失50%，而此时180min胰岛素曲线下面积(AUC-I)仍处于能够代偿的正常水平；进入临床糖尿病的患者，Δ I 3 0/Δ G 3 0 进一步降至正常水平的2 5%，胰岛素分泌总量也开始逐渐减少。贾伟平等[16]的研究也发现，将体重超重[体质指数(body mess index，BMI)>25kg/m2)的正常糖耐量(normal glucose tolerance，NGT)人群按照餐后2h水平的高低分为两组，餐后血糖水平较高的正常糖耐量者[NGT-h(2hPG 125～140mg/dl)]的1相胰岛素分泌指数即已显著较餐后血糖水平较低的正常糖耐量者[NGT-l(2hPG<125mg/dl)]降低，而与糖耐量减低(impaired glucose tolerance，IGT)患者相近；在经过平均43.80±11.25个月的随访后，1724例NGT者中共有25例(1.5%)进展为糖尿病，其中超重的NGT-h者糖尿病发病率(9.2%)显著高于超重的NGT-l者(1.5%)，相对危险度达6.655(95%CI 2.347～18.867)；在调整性别、年龄、BMI、收缩压及舒张压等因素后，这种风险依然存在(RR8.315；95%CI 2.649～26.108)，从而提示了早相胰岛素分泌不足是肥胖的NGT者新发糖尿病的危险因素。

基于中国T2DM患者胰岛素分泌的早相缺陷更显著，餐后血糖升高更为明显的特点，在临床上单一补充基础胰岛素的治疗策略，往往对餐后血糖的控制能力有限，因而无法使患者血糖持续达标。预混胰岛素可以同时兼顾T2DM患者空腹和餐后胰岛素不足，因而更适合作为基础胰岛素治疗失效后的后续治疗选择之一。

指南推荐的基础胰岛素治疗失效后的优化治疗建议

2013版《中国2型糖尿病防治指南》[8]中建议，当使用较大剂量的多种口服降糖药(oral antidiabetie drug，OAD)联合治疗而HbA1c仍不达标时，可加用胰岛素治疗(每日1次基础胰岛素或每日1～2次预混胰岛素)；在胰岛素剂量经充分调整，血糖控制仍不能达标或有反复低血糖者，也需要重新调整方案。尤其是当患者已接受基础胰岛素治疗并经充分调整剂量，3个月后如空腹血糖控制理想但HbA1c不达标时，应考虑调整胰岛素治疗方案。2015 ADA/EASD立场声明[13]建议，当已经联合基础胰岛素并经方案优化，空腹血糖已经达标，但HbA1c仍不能达标，或基础胰岛素剂量>0.5IU/(kg·d)者，可考虑改为预混胰岛素方案。具体方法为将原有基础胰岛素总量按照早晨2/3，晚上1/3或早、晚各1/2分配至早、晚餐前，再根据SMBG结果每周调整1～2次预混胰岛素剂量，每次上调1～2IU或10%～15%直至血糖达标；出现低血糖者需明确并处理病因，并相应减少预混胰岛素剂量2～4IU或10%～20%。作为预混胰岛素类似物的代表药物，门冬胰岛素30注射液能够同时满足T2DM患者基础与餐时胰岛素分泌不足的需求，是兼顾疗效、安全、方便和经济性的一种优选药物。

基础胰岛素治疗失效后，换用门冬胰岛素30的临床获益

随着糖尿病病程进展，胰岛β细胞功能进一步衰退，胰岛素分泌不足，使餐后血糖逐步升高，基础胰岛素治疗最终无法使血糖持续缓解。而预混胰岛素类似物门冬胰岛素30注射液由速效的门冬胰岛素及与精蛋白结合的门冬胰岛素按照30﹕70比例混合而成，兼顾空腹及餐后胰岛素需求，并具有快速吸收、快速达峰和快速恢复等特点，可更好地模拟生理性胰岛素分泌，显著降低夜间严重低血糖风险，同时具有可餐时注射的便捷性。临床研究显示，基础胰岛素治疗失效后，换用门冬胰岛素30后可有效降低血糖，且安全性良好，患者对治疗的满意度也高。

PRESENT研究[17]亚组分析了既往接受长效胰岛素类似物(n=348)或人基础(长效/中效)胰岛素(n=3414)治疗而血糖控制不佳的患者(两组基线HbA1c分别为9.38%±1.67%及9.32%±1.75%)转为门冬胰岛素30每日2次治疗，6个月后两组HbA1c均有明显降低(分别为-1.6%及-1.42%)；空腹血糖(fasting blood glucose，FPG)分别为-3.73±3.6mmol/L及-2.83±3.5mmol/L)及餐后血糖(postprandial blood glucose，PPG)(分别为-5.86±4.8mmol/L及-5.09±4.9mmol/L)也均有明显降低。转为门冬胰岛素30治疗6个月，低血糖事件发生无显著增多，体重与基线相比也无明显增加，医生和患者对门冬胰岛素30治疗的满意度超过90%。Achieve研究[18]亚组分析了既往使用基础胰岛素[甘精胰岛素(n=1395)或NPH(n=1423)]失效转为门冬胰岛素30治疗的患者，24周后在HbA1c(与基线相比，两组改变分别为-1.9%及-2.0%)及血糖(FPG及三餐后血糖)控制得到全面改善的同时，无论整体低血糖、严重低血糖还是夜间低血糖发生率均不增反降，患者的健康相关生活质量评分(HRQoL)明显提高。IMPROVE研究[19]亚组分析结果同样显示，748例患者(NPH：n=497；长效胰岛素类似物：n=245)从基础胰岛素转为门冬胰岛素30治疗26周，HbA1c(NPH：-1.6%，长效胰岛素类似物：-1.8%)及FPG及PPG水平显著降低，而低血糖发生率也较基线时减少，有33.8%的患者达到HbA1c<7%的治疗目标且无低血糖反应发生；治疗前后的体重无明显改变。我国学者[20]也观察了在基础胰岛素联合OAD治疗血糖控制仍不达标的中国T2DM患者，转为门冬胰岛素30联合二甲双胍的疗效和安全性。这是一项有22家中心参加的，非随机、开放、单组治疗达标性研究，共纳入293例年龄≥18岁，正在接受每日1次或2次基础胰岛素(长效胰岛素类似物或人中效胰岛素)[治疗至少3个月，剂量>0.3IU/(kg·d)且<1.8IU/(kg·d)]，但血糖控制不佳，HbA1c在7.5%～10.0%之间的T2DM患者。经改换为门冬胰岛素30每日2次联合二甲双胍治疗16周治疗后，平均HbA1c水平从基线时的8.16%±0.89%下降到6.84%±0.89%，平均降幅为1.30%±0.96%；16周结束时有60.4%的患者达到了HbA1c<7%的控制目标，38.9%的患者HbA1c≤6.5%；8点血糖谱均有显著下降；治疗后患者的早餐和晚餐后的血糖增幅较基线时有显著性下降(-1.73mmol/L，95%CI -2.19～-1.26；-1.28mmol/L，95%Cl -1.78～-0.78)，均P<0.01)；三餐后的平均血糖增幅在治疗后较基线时有显著性下降(-1.03mmoL/L，95%CI -1.32～-0.73，P<0.01)；研究报道多为症状性低血糖(203/242)和轻度低血糖事件(39/242)，无1例重度低血糖事件发生；34起夜间低血糖事件中也均为症状性低血糖(30/34)及轻度低血糖事件(4/34)。治疗后患者体重有所增加(0.76±0.14)kg(P<0.01)；患者的每日平均胰岛素剂量从基线时(26.5±9.8)IU增加到治疗结束时的(43.5±16.1)IU，这可能是本研究为治疗达标性研究，根据严格的血糖目标积极调节方案，势必带来较高的胰岛素用量和患者体重的增加。因此，当基础胰岛素治疗失效后，改用门冬胰岛素30可以更好地控制餐后血糖，降低HbA1c，提高HbA1c达标率；8点血糖谱结果表明各点血糖均显著改善，无严重低血糖发生，仅有轻微的体重增加，不失为一个临床治疗中的良好方案选择

总之，对于临床上已使用基础胰岛素治疗但血糖控制不佳者，可以考虑调整为门冬胰岛素30方案，使用一种胰岛素同时覆盖基础和餐时胰岛素需求，方案简便易行，且可进一步改善血糖控制，不增加低血糖反应风险，安全性高，患者生活满意度进一步提高，使患者更多获益。

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