脓毒症休克患者抗感染治疗策略及用药分析*

张秀红，钱 俊

南京医科大学附属无锡市人民医院,无锡 214023

脓毒症休克患者抗感染治疗策略及用药分析*

张秀红，钱 俊

南京医科大学附属无锡市人民医院,无锡 214023

脓毒症休克的抗感染治疗策略包括控制感染源、早期有效的抗菌药物治疗、降阶梯治疗、目标性治疗及根据抗菌药物药代动力学、药效学特点优化抗菌药物给药方案。临床药师在重症患者治疗过程中应发挥专业特长。本文结合1例脓毒症休克合并急性肾功能不全患者的美罗培南给药方案的调整为例，佐证药师建议采用缩短给药间隔以及两步滴定法给药，使治疗取得良好效果，患者病情明显好转出院。

脓毒症休克；抗感染治疗；案例分析；临床药师

严重脓毒症与脓毒症休克是内外科危重患者常见的并发症，严重脓毒症患者病死率高达30%～60%，发病率为11%～15%，并且每年以1.5%的速度增加[1]。早期合理抗感染治疗能极大地提高患者生存率，参照《2012年严重脓毒症与脓毒性休克治疗国际指南》[2]，综合脓毒症抗感染治疗策略包括：①控制感染源：寻找感染源和早期清创引流是根本性的病因治疗手段。诊断特定解剖部位的感染，要求在感染源出现后尽可能迅速作出诊断或排除，且尽可能在确诊后12 h内对感染灶进行干预控制（1C级）。②早期有效的抗菌药物治疗：一旦确诊，应立即留取标本，并在1 h内静脉给予抗菌药物治疗。早期使用广谱抗菌药物，依据脓毒症可能感染灶，对所有可能的病原体（细菌和/或真菌、或病毒）给予一个或多个有效的、组织内有足够渗透浓度的药物（1B级）。③降阶梯治疗：每天应重新评估抗菌药物治疗方案，明确潜在降阶梯可能（1B级）。④目标性治疗：根据微生物培养和药敏临床反应来评估疗效，判断是否调整抗菌药物，实现目标性治疗。⑤根据抗菌药物药代动力学（pharmacokinetics，PK）/药效学（pharmacodynamics，PD）特点，优化抗菌药物给药方案：脓毒症休克是一个复杂的临床综合征，其病理生理的变化影响抗菌药物PK/PD的变化，因此在制定脓毒症患者的给药方案时须与危重患者潜在的病理生理学变化相适应，才能优化抗菌药物治疗，以提高脓毒症的临床治愈率。抗菌药物PK/PD理论的临床应用，可发挥临床药师的专长。本文结合1例脓毒症休克合并急性肾功能不全患者使用美罗培南期间给药方案的调整为例，进行总结分析。

脓毒症休克是严重感染，需给予充足剂量的抗菌药物；而肾功能不全时为避免肾脏毒性，抗菌药物剂量又需控制在适宜的范围。如何在适宜的剂量范围内调整输液方案，达到满意的治疗效果，这使得抗菌药物的使用变得更为复杂。抗菌药物疗效与PK/PD有关，美罗培南为时间依赖性抗菌药物，评价其疗效的PK/PD指标为血药浓度超过细菌最低抑菌浓度 （minimum inhibitory concentration，MIC）的时间，即T＞MIC，延长输注时间是增加T＞MIC的有效手段之一。Dulhunty JM等[3]在一项多中心随机双盲对照试验中，比较了严重脓毒症患者应用美罗培南、哌拉西林他唑巴坦及替卡西林克拉维酸钾持续输注和间断输注的PK/PD，发现血药浓度超过MIC的患者比例分别为82%和29%，差异有统计学意义。

1 病史资料

患者男性，46岁，身高1.72 m，体重106 kg。因“腹胀、发热3天，腹痛、腹泻1天伴晕厥1次”入院。查体：T 40.2℃，P 155次/分，R 27次/分，BP 92/57 mmHg。神志清，精神萎靡，两肺呼吸音粗，未闻及罗音，心率135次/分，节律齐，无杂音。上腹轻压痛，无反跳痛，Murphy’s征阴性，肠鸣音不亢进，移动性浊音（-）。双下肢无水肿。血常规：白细胞9.2×109/L，中性细胞百分比94.5%，红细胞4.3×1012/ L，血红蛋白138 g·L-1，血小板43×109/L，血涂片见血小板大小不一，可见中性粒细胞核左移。肾功能：尿素氮11.0 mmol·L-1，肌酐358 μmol·L-1。胸腹部CT：胆囊结石，余未见明显异常。入院诊断：脓毒症休克，急性肾功能不全。

2 治疗过程

患者入院后给予美罗培南0.5 g q8h联合左氧氟沙星氯化钠注射液0.5 g qd抗感染、乳酸钠林格注射液液体复苏、乌司他丁抗炎等药物治疗，同时行连续性肾脏替代治疗 （continuous renal replace-ment therapy，CRRT）。第2天：患者精神萎靡，体温37.5℃，血常规：白细胞19.2×109/L，较入院时明显升高，加用利奈唑胺抗感染。第3天：患者体温36.2℃，血小板降至20×109/L，停用利奈唑胺，予重组人血小板生成素注射液升血小板，并停止CRRT治疗。第4天：患者出现畏寒、发热，体温最高38.4℃，医师考虑抗感染疗效欠佳，将美罗培南加量至1.0 g ivgtt q8h。第5天：患者体温正常，炎症指标较前降低，白细胞14.0×109/L，中性细胞百分比69.8%，停用左氧氟沙星。肾功能：肌酐264 μmol·L-1，肌酐清除率为46.42 mL·min-1。临床药师查阅文献资料，建议美罗培南用量用法调整为0.5 g静脉泵入q6h，维持3 h，其中0.125 g/0.5 h、0.375 g/2.5 h；医师采纳。第6天：血培养：大肠埃希菌，ESBLs确诊试验（+），美罗培南敏感，继续予美罗培南抗感染治疗。血常规：血小板99×109/L，停用重组人血小板生成素注射液。第9～13天患者体温平稳，炎症指标逐渐降低，血培养结果阴性。第17天：患者主诉无不适，炎症指标、肾功能基本恢复正常，病情明显好转，出院。

3 讨 论

3.1 美罗培南的剂量调整

美罗培南为水溶性药物，主要以原型经肾排泄，说明书推荐对于肌酐清除率小于50 mL·min-1的肾功能不全患者，应采取减少给药剂量或延长给药间隔等措施。根据 《桑福德抗微生物治疗指南》（41版）[4]，肌酐清除率为30～50 mL·min-1时推荐美罗培南剂量为1g q12h。患者急性肾功能不全（第5天：肌酐264 μmol·L-1，肌酐清除率为46.4 mL·min-1），美罗培南剂量3 g·d-1可能会引起药物蓄积，诱发癫痫、肝功能异常等相关不良反应风险增加。因此，临床药师建议将美罗培南剂量调整为2 g·d-1。

3.2 美罗培南的输注方法调整

3.2.1 美罗培南持续滴注的稳定性 美罗培南药物代谢半衰期短，为了达到最大的T＞MIC，有人提出了24 h持续点滴法[5]，从而最大限度地提高%T＞MIC的比值，但该药在室温下稳定性较差，故此法在临床的应用受到限制。Berthoin等[6]对美罗培南稳定性进行考察，4%的美罗培南溶液在25℃室温下随时间的延长而分解增加，在37℃的环境下24 h分解超过50%，实验表明，美罗培南持续滴注4～6 h的给药方案值得推荐。

3.2.2 美罗培南输注方法的选择 美罗培南传统给药方式为静脉输注30 min，可以在最短时间内达到峰浓度（Cmax）；而美罗培南药物清除半衰期短，血药浓度很快低于MIC值，使%T＞MIC的比值不高。

延长输注法[7]，即把单次药物以恒速在3 h内输注完，其延长了血药浓度维持在抗菌药物对致病菌的最低抑菌浓度以上的时间 （%T＞MIC）的比值。Dandekar等[8]在健康受试者中比较了美罗培南静脉输注30 min和3 h的PK/PD，发现在MIC为4 mg· L-1时，30 min输注500 mg的%T＞MIC分别占给药间隔的30%和58%；延长静脉输注时间至3 h，则% T＞MIC分别提高到43%和73%。

优化两步点滴法[9]，第一步，以恒速30 min内把单次剂量中的一部分药物快速滴注完，使血药浓度尽快达到Cmax，使药物快速产生杀菌效果；第二步，把单次剂量的剩余部分药物以恒速在3～4 h内持续缓慢滴注，使血药浓度尽可能长时间维持在细菌MIC值之上，从而最大限度地发挥药物的杀菌效果。

该患者脓毒症休克，早期给予适当和充足剂量的抗菌药物是治疗的关键，但3 h延长输注法对重症患者而言，因为其降低了Cmax及延缓了达峰时间（Tmax），早期杀菌效果并不佳。但美罗培南优化两步点滴法中点滴模型不同，其PK/PD参数也可能存在差异。研究发现[10]，1 g美罗培南分别按0.25 g/0.5 h+ 0.75 g/2.5 h和0.5 g/0.5 h+0.5 g/2.5 h的点滴模型给药，前者的%T＞MIC大于后者，在临床上1 g剂量的美罗培南可以采用0.25 g/0.5 h+0.75 g/2.5 h的点滴方法抗感染。此时，两步点滴法中第一步与第二步剂量比为1∶3。

另外，缩短给药间隔也是提高美罗培南T＞MIC的策略之一。综合考虑，临床药师建议美罗培南输注方法调整为3 h优化两步点滴法，0.5 g静脉泵入q6h，维持3 h，分别为0.125 g/0.5 h+0.375 g/2.5 h；既使药物尽快达到Cmax，又使T＞MIC的延长时间基本不变。医师采纳药师建议，治疗取得良好效果，患者病情明显好转，出院。

4 结 语

脓毒症休克的抗感染治疗策略包括控制感染源、早期有效的抗菌药物治疗、降阶梯治疗、目标性治疗及根据抗菌药物药代动力学、药效学特点优化抗菌药物给药方案。临床药师在重症患者治疗过程中应发挥专业特长，找准切入点才能更好的为临床服务。

在该例患者的治疗过程中，药师针对患者脓毒症休克和急性肾功能不全的病理生理状况，结合实验室检查结果，根据美罗培南PK/PD、静脉输注的循证医学依据，就美罗培南给药剂量、静脉输注方法、给药间隔等与医师沟通，提出调整建议；学会如何协助医师制订安全、有效的个体化治疗方案；同时，也体会到在重症感染治疗过程中需要药师深刻掌握药物的特性和最新研究进展，才能真正融入到治疗团队之中、提高药物治疗的安全性和有效性。

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Antimicrobial Therapy and Case Analysis in Patients with Sepsis Shock*

ZHANG Xiu-hong,QIAN Jun
Wuxi People’s Hospital Affiliated to Nanjing Medical University,Wuxi 214023

Antimicrobial therapy in patients with sepsis shock include infection source control,early and effective anti-infection therapy,de-escalation therapy,targeted therapy and optimizing dosing regimen ofantibioticsbased on the principle ofPK/PD.Clinicalpharmacistsshould help doctorsformulate individualdosageregimensforseverepatientswith theirspecialized knowledge.Pharmacistsassisted physicians to adjust the meropenem regimens for a patient with sepsis shock complicating with acute renal insufficiency through two-step infusion therapy and shorter dosing interval.Clinical physicians adopted the advice provided by pharmacists,and the patient experienced the treatment process smoothly and was improved greatly to leave hospital.

Sepsis shock;Antimicrobial therapy;Case analysis;Clinical pharmacist

R969.3

A

1673-7806（2015）02-188-03

无锡市医院管理中心2013年药学基金资助项目（YGZXY1308）

张秀红，女，副主任药师，硕士。研究方向：临床药学Tel:0510-85351952 E-mail:wxzhxh@sina.com

2014-10-19

2014-12-25