四妙君逸软膏制剂处方筛选研究

彭思源， 何 群*， 陈光宇， 何永恒， 任树青， 谢名君

（1.湖南中医药大学，湖南长沙410208；2.湖南中医药大学第二临床医学院，湖南长沙410004）

四妙君逸软膏制剂处方筛选研究

彭思源1， 何 群1*， 陈光宇1， 何永恒2， 任树青1， 谢名君1

（1.湖南中医药大学，湖南长沙410208；2.湖南中医药大学第二临床医学院，湖南长沙410004）

目的 通过四妙君逸软膏制剂辅料的筛选研究，确定最佳处方组分的种类及配比，为成型工艺奠定基础。方法以软膏的均匀、细腻、涂展性、稠度为评价指标，采用正交设计试验法对结果作等级一致性检验，选择最优制剂处方。结果 最佳制剂处方为乳化剂十二烷基硫酸钠 （1.0%）、保湿剂甘油 （9.0%）、油性基质单硬脂酸甘油酯（18.6%）。结论 按此处方所制成的四妙君逸软膏具有最优成型性。

四妙君逸软膏；制剂处方；正交设计试验；等级一致性检验

四妙君逸软膏处方来源于湖南中医药大学第二临床医学院著名中医肛肠科专家何永恒教授创制的治疗肛门术后伤口疼痛的临床经验方，由三七、延胡索、花椒和没药四味中药材组成，具有行气活血、止痛、止血生肌的作用，但其以往都是采用超微粉末制成的散剂，喷洒给药时存在剂量不固定、损耗大、有效成分含有量低、药效不稳定等缺点，故针对临床提出的 “在换药的同时涂在纱布条上塞入肛门内”的局部外用剂型的要求，现已将喷散制成软膏。药效及临床试验表明［1］，本软膏具有局部和中枢镇痛的双重作用［2］，用于各种肛肠病手术后镇痛及创面换药，促进伤口愈合，疗效显著［3］。经过反复考察，前期筛选出了该软膏剂的最优成型工艺，使其适合于工业化生产，在按 《中国药典》［4］一部附录软膏剂项下质量标准逐项检查，结果皆符合规定的基础上，本实验以软膏的均匀、细腻、涂展性、稠度为评价指标，采用正交设计试验法，对实验结果作等级一致性检验，选择最优制剂处方辅料种类，以使该软膏制剂组方更加合理。

1 实验仪器、药材与试剂

AR124CN电子分析天平 （奥豪斯仪器上海有限公司）；HH-600三用恒温水箱 （金坛市神科仪器厂）；YL-41-160100D电子天平 （赛多利斯科学仪器北京有限公司）；RE-5299旋转蒸发仪 （巩义市予华仪器有限责任公司）；MH-1000电热套 （北京科伟永兴仪器有限公司）；DZF-6020AB真空干燥箱 （北京中兴伟业仪器有限公司）；RHP-400打粉机 （浙江永康市荣洁工贸有限公司）；ZHR-5A锥入度计 （郑州明天仪器设备有限公司）。三七超微粉 （湖南省衡东中药饮片厂，批号90121129）；没药 （湖南省松龄堂中药饮片有限公司，批号100501）；延胡索 （湖南三湘中药饮片有限公司，批号2012110603）；花椒 （湖南新汇制药有限公司，批号131202）。邻苯二甲酸二乙酯 （天津市光复精细化工研究所）；甘油 （天津市北联精细化学开发有限公司）；单硬脂酸甘油酯 （湖南尔康制药有限公司）；十二烷基硫酸钠 （湖南尔康制药有限公司）；吐温-80（广东光华科技股份有限公司）；司盘-80（郑州超凡化工有限公司）；丙二醇 （湖南汇虹试剂有限公司）；硬脂酸（湖南华日制药有限公司）；十六醇 （上海贝特化工有限公司）；尼泊金乙酯 （郑州鸿祥化工有限公司）；白凡士林（长沙雨花消毒药有限公司）；液体石蜡 （衡阳市凯信化工试剂有限公司）；肉豆蔻酸异丙酯 （上海中原化工实业有限公司）；聚氧乙烯氢化蓖麻油 （广州宇泰化工科技有限公司）；蒸馏水 （自制）。

2 药材的提取［5-8］

2.1 花椒油的提取 将花椒粉碎，过20目筛，取粗粉200 g，加6倍量蒸馏水，浸泡30 min后用蒸馏法提取花椒挥发油，加热提取6 h，放冷12 h，用乙醚萃取3次，每次20 mL，浓缩回收乙醚，即得，避光保存。

2.2 延胡索的提取 将延胡索粉碎，过20目筛，取粗粉400 g，加8倍量60%乙醇浸泡30 min，水浴提取1.5 h，趁热过滤，反复提取3次，合并滤液，浓缩回收乙醇 （每1 mL含原药0.35 g），湿法上样，装HPD-100大孔树脂柱，吸附速率4 BV/h，再用8 BV蒸馏水洗涤除杂，最后用8 BV 60%乙醇洗脱，得延胡索纯化物溶液，浓缩回收乙醇，

浓缩液于60℃水浴中加热，继续浓缩至稠浸膏，减压干燥，得延胡索干浸膏，研细过100目筛，即得。

2.3 三七的提取 称取三七超微粉200 g，加10倍量70%乙醇，浸泡30 min后回流提取1.5 h，趁热抽滤，反复提取2次，合并滤液，浓缩回收乙醇 （每1 mL含原药0.25 g），湿法装样，装 HPD-100大孔树脂柱，吸附速率 4 BV/h，加蒸馏水洗涤除杂至Molish反应呈阴性，最后用7～8 BV 70%乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩回收乙醇，浓缩液于60℃水浴中加热，继续浓缩至稠浸膏，减压干燥，得三七干浸膏，研细过100目筛，得三七浸膏粉。

2.4 没药的提取 称取没药100 g，加95%乙醇800 mL，浸泡30 min后回流提取3次，每次1.5 h，趁热抽滤，合并滤液，浓缩至无醇味，浓缩液置于蒸发皿中，于60℃水浴锅上加热浓缩至浸膏，烘箱中烘干，研细过100目筛，得没药粉末。

3 试验方法与结果［9］

3.1 四妙君逸软膏制备的基本方法 （1）称取保湿剂、乳化剂以及防腐剂适量，混合，置于99℃水浴上溶解；（2）称取油性基质白凡士林与液体石蜡适量，混合，置于75℃水浴上溶解； （3）称取处方量的三七、没药和延胡索，加入肉豆蔻酸异丙酯 （IPM）和聚氧乙烯氢化蓖麻油（RH-40），置于75℃水浴上溶解，搅拌均匀； （4）取IPM、RH-40与处方量的花椒挥发油，搅拌均匀后与三七、没药和延胡索提取物混合，再缓慢加入先前预热好的蒸馏水，边加边搅拌，待冷却至室温后，加入保湿剂、乳化剂以及防腐剂搅拌20m in，最后倒入白凡士林与液体石蜡，室温下搅拌均匀，即得四妙君逸软膏。

3.2 四妙君逸软膏辅料组方正交设计试验方案 《中国药典》2010年版一部附录［4］规定，软膏剂基质的选用应根据医疗要求及皮肤患处的生理病理状况来决定。理想的基质应符合下列要求 （1）具有适宜的稠度、黏着性和涂展性，无刺激性，不妨碍皮肤的正常功能与伤口的愈合；（2）能与药物的水溶液或油溶液互相混合，并吸收分泌液；（3）能作为药物的良好载体，有利于其释放和吸收； （4）不与药物发生配伍禁忌，性质稳定； （5）易洗除，不污染衣物，因此基质的种类、组成、配比等对软膏剂的成型性影响很大。根据前期研究，已初步确定处方中防腐剂尼泊金乙酯、IPM、RH-40、白凡士林、液体石蜡的用量，故本实验对乳化剂种类及用量、保湿剂种类、固体油性基质种类进行筛选，以软膏的均匀、细腻、涂展性、稠度为评价指标，选用L9（34）正交设计试验表安排实验，对结果作等级一致性检验，选择最优制剂处方，因素水平表见表1。

表1 四妙君逸软膏辅料组方正交设计试验因素水平

3.3 四妙君逸软膏成型性考察指标 （1）稠度：按照四妙君逸软膏辅料组方的试验设计及基本制备方法，制备9种样品，在25℃下以数显型锥入度计插入显示结果来评定各样品稠度，并对结果进行方差分析，结果见表2～4；（2）涂展性：用玻璃棒涂展时，软膏均匀细腻，不黏玻璃棒，由差至好排列，共分成1～9个等级；（3）均匀性：所制备的软膏均匀，颜色一致，由差至好排列，共分成1～9个等级；（4）细腻程度：所制备的软膏润滑程度、涂在皮肤上无颗粒感，无肉眼可见异物，由差至好排列，共分成1～9个等级。然后，对其进行等级一致性检验，见表5。

3.4 试验结果及统计分析 按照 “3.1项”下方法制备四妙君逸软膏，采用 “3.3项”下指标进行评价或测定，定量资料 （稠度）测定结果见表2～4，等级资料评价结果见表5。由表可知，以稠度为考察指标时，各因素作用主次顺序为A＞C＞B＞D，根据因素间方差分析，因素A、C有统计学意义 （P＜0.05），而因素B没有统计学意义 （P＞0.05）；根据水平间方差分析，因素A选取2水平或3水平均无统计学意义，但考虑到2水平仅需十二烷基硫酸钠一种辅料，而3水平吐温-80：司盘-80（2：1）需要两种辅料，并且需混合，在经济成本与工业生产方面，2水平都优于3水平，故选择2水平为最佳水平，即乳化剂选为十二烷基硫酸钠；因素C选取2水平，即固体油性基质选为单硬脂酸甘油酯；因素B没有统计学意义，故可选取任意水平。

表2 正交试验稠度测定结果

表3 正交试验稠度结果方差分析

表4 正交设计实验水平间方差分析

表5 正交试验结果等级一致性检验分析

然后，将表5中等级和Ri及等级和平方Ri2数据代入下列公式。

在本实验中，m=3、n=9、S=396、χ2=17.6、υ=8，查表=15.51，可知χ2＞，即P＜0.05。结果表明，差异有统计学意义，即涂展性、均匀、细腻这三方面有显著性差异 （可认为其等级有一致性的倾向或最优组别），其中以第4组的等级和最大，而且将软膏放置在常温（30℃）下时，仅有第4组软膏仍保持良好的成型性，故选择第4组，即以十二烷基硫酸钠为乳化剂 （1.0%）、甘油为保湿剂 （9.0%）、单硬脂酸甘油酯 （18.6%）为固体油性基质时，软膏组分种类最佳。

3.5 验证试验 按优选的处方制备3批四妙君逸软膏，按“3.3”项下方法进行成型性考察，结果见表6。由表可知，该制备方法与正交试验结果基本一致，其中稠度的RSD为0.39%，表明该工艺合理可行，稳定性、重复性较好。

表6 四妙君逸软膏正交试验验证结果

4 小结与讨论

根据 《中药药剂学》（第九版）教材［10］规定，一般软膏要求稠度在常温下的插入度在100～300（Abs）之间，乳膏在200～300（Abs）之间，而本实验软膏的插入度均在300以上，原因是其应用特点为 “在换药的同时涂在纱布条上，塞入肛门内”。因此，临床医生要求软膏在其他条件均满足的基础上，稠度越大越好，故本实验以稠度大者为佳。

本实验通过对软膏剂的乳化剂、保湿剂和油性基质这三种组分进行正交设计试验，以软膏的均匀、细腻、涂展性、稠度为评价指标，对实验结果作等级一致性检验，以选择最优软膏辅料。本软膏的制备温度以及加入顺序是根据前期研究的基础上，以基质可变成液态所需温度，如保湿剂、乳化剂以及防腐剂为99℃，白凡士林与液体石蜡为75℃，三七、没药、延胡索亦为75℃，而花椒由于不耐热、易挥发，故在常温下与基质混匀后再加入。

实验结果表明，最佳成型工艺条件为以十二烷基硫酸钠为乳化剂 （1.0%）、甘油为保湿剂 （9.0%）、单硬脂酸甘油酯 （18.6%）为固体油性基质。在制作过程中，要尽量将药粉研细，避免制成的软膏颗粒感强，混合时要特别注意搅拌的速度，速度太慢会导致混合不均匀，导致基质出现分层现象。

从经济、成本以及药效的各个角度来考察，发现本实验最优处方下四妙君逸软膏的成型性最佳，而且工艺科学、合理、可行、稳定性好，适用于工业化生产。

［1］ 何永恒，鲁龙生，王晓艳.四妙君逸软膏用于肛肠病术后止痛促愈的临床研究［J］.湖南中医药大学学报，2010，30（11）：51-52.

［2］ 何永恒，鲁海燕，李 芳.四妙君逸软膏用于肛肠病术后镇痛的毒理学实验研究［J］.中国中医药现代远程教育，2010，8（5）：161-162.

［3］ 陈光宇，赵碧清，何 群，等.HPLC法测定四妙君逸软膏中三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1［J］.中成药，2013，35（7）：1465-1469.

［4］ 国家药典委员会.中华人民共和国药典：2010年版一部［S］.北京：中国医药科技出版社，2010：附录12.

［5］ 戚志华，王四旺，张 琰，等.没药挥发油提取工艺研究［J］.中国中医药信息杂志，2011，18（8）：47-49.

［6］ 谢 茵，邢桂琴，刘秀芬.三七提取液中三七总皂苷的分离纯化工艺研究［J］.山西医科大学学报，2006，37（6）：613-615.

［7］ 吕子明，刘文娟，于向红，等.大孔吸附树脂纯化延胡索总生物碱工艺研究［J］.中国医药导报，2012，9（20）：109-112.

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［10］ 杨 明.中药药剂学［M］.九版.北京：中国中医药出版社，2012：255.

R944

B

1001-1528（2015）11-2544-03

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.11.049

2014-09-12

长沙市科技局科研计划项目 （k1003068-31）

彭思源 （1989—），女，硕士，研究方向为中药外用制剂研究。Tel：15573184818，E-mail：psy7138@126.com

*通信作者：何 群 （1958—），女，教授，硕士生导师，研究方向为中药外用制剂研究。Tel：（0731）88458231，E-mail：hequn88@ 126.com

日期：2015-03-13

网络出版地址：http：//www.cnki.net/kcms/detail/31.1368.R.20150313.1121.001.html