新型降糖药利拉鲁肽注射液(Ⅰ)

新型降糖药利拉鲁肽注射液(Ⅰ)

·继续教育园地·

陈向芳，刘志民*(第二军医大学长征医院内分泌科，上海 200003)

[关键词]利拉鲁肽；降糖药；教育，药学，继续

[中图分类号]R977.15[文献标志码]B

作者简介陈向芳(女)，博士，副主任医师.

E-mail: cxf3918@163.com

*通信作者(Corresponding author)：刘志民，E-mail:zmliu_cz@hotmail.com

利拉鲁肽属于胰高血糖素样肽-1(glucagon like peptide-1，GLP-1)类似物。利拉鲁肽与天然人GLP-1的同源性高达97%，在充分保留天然人GLP-1生理活性的同时避免了非同源相关的不良效应。利拉鲁肽治疗2型糖尿病，不仅可安全有效降糖，而且可以减重，全面有效干预多种危险因素。利拉鲁肽直接保护胰岛B细胞，显示了其延缓甚至逆转2型糖尿病进展的潜在能力。

1GLP-1有哪些分类？

GLP-1受体激动剂包括exendin-4、exentide、liraglutide、CJC-1131、非肽类GLP-1受体激动剂。目前在中国上市的GLP-1受体激动剂有两种(也是目前临床应用最多的)：艾塞那肽(exenatide，商品名 百泌达)和利拉鲁肽(liraglutide，商品名 诺和力)，分别为短效GLP-1受体激动剂和长效GLP-1类似物。艾塞那肽最初是从钝尾毒蜥蜴的唾液中提取，不被二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-4酶)所降解，其氨基酸序列与人GLP-1 有53%的序列同源性。艾塞那肽是人工合成的由39个氨基酸组成的多肽，通过改变肽链第2和第3 N末端位置的氨基酸，抵抗DPP-4酶的降解作用，从而将血浆半衰期延长至2.4 h。但艾塞那肽在血循环中的半衰期仍较短，该药为皮下注射每日2次。由于艾塞那肽保持了完整的多肽，容易经肾脏排出，因此单纯耐受DPP-4的降解对GLP-1半衰期的延长有限，故该方法存在一定的局限性。当每日多次间隔给药时，亦可导致血浆水平波动幅度较大。利拉鲁肽是通过基因重组技术，利用酵母生产的人GLP-1类似物，在内源性GLP-1的结构基础上进行了两处修饰：在第26位氨基酸处增加了一个16碳的棕榈酰脂肪酸侧链；第34位的赖氨酸置换成精氨酸。利拉鲁肽与人GLP-1有97%的氨基酸序列同源性，其在人体中的药动学和药效学特点均适合每日一次的给药方案。皮下注射给药后，其作用时间延长的机制包括:使吸收减慢的自联作用; 通过酰基化与白蛋白结合;对DPP-4和中性内肽酶(NEP)具有更高的酶稳定性，从而具有血浆半衰期较长的特点，临床应用时每日皮下注射给药一次。

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问答题：

1. 目前临床应用最多的有哪两个GLP-1药物？

2. 利拉鲁肽临床研究主要考察了哪些指标?

2利拉鲁肽降糖作用的循证医学有哪些？

“利拉鲁肽对糖尿病的疗效与作用”(Liraglutide Effect and Action in Diabetes，LEAD)系列临床研究结果在国外权威学术期刊相继发表, 该系列研究目前已完成了6个随机对照研究。LEAD临床系列研究旨在评价利拉鲁肽对血糖、胰岛B细胞功能、体重的影响，以及探讨其在2型糖尿病病人使用中的安全性和耐受性。附加终点包括对血压和血脂的影响。血糖控制通过检测糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹和餐后2 h血糖评价。胰岛B细胞功能通过测定空腹胰岛素原与胰岛素比值、C肽、稳态模型(HOMA-B)评价。研究者通过稳态模型评估法(HOMA)观察胰岛B细胞功能，并比较胰岛素原/胰岛素比值，结果均显示利拉鲁肽对B细胞功能具有改善作用。荟萃分析显示，对于基线时胰岛B细胞功能保存较好的病人，利拉鲁肽的降糖效果也较好，提示早期治疗的重要意义。LEAD-1研究显示，利拉鲁肽1.2 mg和1.8 mg这2个治疗组胰岛素原/胰岛素比值的降低幅度大于罗格列酮组及安慰剂组，HOMA-B评估的胰岛B细胞功能较罗格列酮组增高。LEAD-2研究是一项在二甲双胍治疗基础上，联合应用利拉鲁肽、格列美脲或安慰剂治疗26周的疗效和安全性差别的临床试验，该研究将既往口服一种降糖药治疗≥3个月的病人划分为早期启用利拉鲁肽治疗组，既往口服两种及以上降糖药联合治疗≥3个月的病人划分为晚期启用利拉鲁肽治疗。结果显示，早期治疗组的HbA1c降幅大于晚期治疗组，提示在2型糖尿病早期启用利拉鲁肽治疗的病人更容易达到理想的血糖控制。且在LEAD-2研究中，利拉鲁肽0.6、1.2及1.8 mg这3个治疗组中，胰岛素原/胰岛素比值均较基线水平显著降低，HOMA-B均较基线水平显著增高。LEAD-2延长期研究结果显示：利拉鲁肽0.6、1.2和1.8 mg与格列美脲组比较，平均HbA1c降幅分别为0.4%、0.6%与0.5%，3个剂量组的利拉鲁肽长期治疗的血糖控制疗效不劣于格列美脲组，并且低血糖发生率显著低于格列美脲组。

LEAD-3研究比较了利拉鲁肽与格列美脲单药治疗2型糖尿病的疗效，52周研究结果显示，利拉鲁肽(1.2或1.8 mg/d)组HbA1c降幅更大(-0.84%、-1.14%vs-0.51%)，扩展至2年的研究同样显示了利拉鲁肽持久有效的降糖优势(-0.9%、-1.1%vs-0.6%)。LEAD-4研究目的是观察不同剂量利拉鲁肽联合二甲双胍及噻唑烷二酮类药物的有效性。该研究纳入了533例2型糖尿病病人，随机分配至利拉鲁肽联合二甲双胍和罗格列酮组或安慰剂联合二甲双胍和罗格列酮组。26周研究结束时，与安慰剂联合二甲双胍和罗格列酮治疗相比，在二甲双胍联合罗格列酮的基础上加用利拉鲁肽，病人具有良好的耐受性，联合利拉鲁肽组HbA1c降低1.5%，而联合安慰剂组降低0.5%(P<0.000 1)，并且联合利拉鲁肽组HbA1c<7.0%的达标率更高(57.5%vs28.1%，P<0.000 1)。通过HOMA-B和胰岛素原/胰岛素比值评价胰岛B细胞功能时，联合利拉鲁肽组的胰岛B细胞功能较联合安慰剂组显著提高。LEAD-4研究提示，在二甲双胍联合罗格列酮的基础上加用利拉鲁肽,病人具有良好的耐受性,血糖控制显著改善,体重降低,并且低血糖发生率降低。说明利拉鲁肽具有安全降糖特性。LEAD-5研究纳入581例2型糖尿病病人，在为期26周的研究中比较了利拉鲁肽和甘精胰岛素分别联合二甲双胍和格列美脲的疗效差异。研究结果显示，联合利拉鲁肽组降低HbA1c的效果优于二甲双胍和格列美脲组(P<0.000 1)和甘精胰岛素联合二甲双胍和格列美脲组(P=0.001 5)。利拉鲁肽联合组病人体重减轻较二甲双胍和格列美脲组明显(P=0.000 1)，而甘精胰岛素联合组病人则出现体重增加(P<0.000 1)。LEAD-6研究是与同类药物即利拉鲁肽与艾塞那肽进行头对头比较，26周结果显示，利拉鲁肽组HbA1c水平显著降低，延长至40周的研究则显示，继续利拉鲁肽治疗后，HbA1c稳定在7.0%以下，由艾塞那肽转用利拉鲁肽后，HbA1c也降至7.0%以下。二者减重作用相似，但在药物抗体生成方面差异明显，利拉鲁肽抗体阳性病人占1.5%，而艾塞那肽抗体阳性病人占61%，这可能与二者与人GLP-1序列同源性差异相关。此外LEAD-6研究还显示，利拉鲁肽组空腹胰岛素和HOMA-B的增高幅度显著高于艾塞那肽组。