重症监护病房泛耐药菌感染的治疗方案分析

李莉霞，彭 力，卜书红，张 健*

（1.上海交通大学医学院附属新华医院药学部，上海 200092；2.宁夏医科大学总医院药剂科，银川 750004）

重症监护病房泛耐药菌感染的治疗方案分析

李莉霞1，彭 力2，卜书红1，张 健1*

（1.上海交通大学医学院附属新华医院药学部，上海 200092；2.宁夏医科大学总医院药剂科，银川 750004）

目的：探讨重症监护病房（ICU）病人泛耐药菌感染的药物治疗方案。方法：选择5例典型的ICU泛耐药菌感染案例，通过临床药师优化抗感染药物治疗方案，观察疗效。结果：5位ICU重症病人临床药师优化后的抗感染药物治疗方案疗效好。结论：在ICU泛耐药菌感染病人治疗中，临床药师提出合理的个体化的用药方案，可提高病人的治愈率并降低药品不良反应。

泛耐药菌；重症监护病房；临床药师；抗感染治疗

［Pharm Care Res，2015，15（4）：249-253］

重症监护病房（intensive care unit，ICU）是医院内感染的高发区域，由于病人病情危重，接受侵入性操作较多，抗菌药物应用日益增多，导致耐药菌甚至泛耐药菌的产生日益增多，严重威胁危重病人的生命。泛耐药菌是指除对多粘菌素、替加环素外临床上所有抗菌药物均耐药的病原菌，包括不动杆菌属、假单胞菌属等。泛耐药菌感染的治疗有复杂性、难治性的特点。正确、合理实施个体化抗菌药物治疗方案，是治疗泛耐药菌感染的关键，也是减少耐药细菌产生的重要措施。本文就上海交通大学医学院附属新华医院临床药师参与泛耐药菌感染典型病人治疗的过程进行分析，总结经验，为临床药学工作者提供参考。

1 泛耐药鲍曼不动杆菌肺部感染治疗方案分析

病例1，男性，49岁，戈谢病（Gaucher disease），长期服用伊米苷酶治疗，因巨脾压迫症状日益严重，在本院外科行脾脏切除术，第4天（d 4）因肺部感染、低氧血症而转入外科重症监护室（SICU）进一步治疗。d 5病人发生呼吸困难，血氧饱和度低（80%～90%），双肺呼吸音粗，双肺闻及湿啰音。胸片显示双肺炎症，右侧为甚，右肺实变可能，两侧胸腔积液伴两下肺被动性不张。肺动脉造影未见肺栓塞征象。肝、肾功能正常。

1.1 病例1治疗过程 先后给予病人美罗培南0.5g，q8h，ivgtt，替考拉宁200mg，qd，ivgtt；卡泊芬净50mg，qd，ivgtt；更昔洛韦250mg，q12h，ivgtt；复方磺胺甲唑片0.96g，bid，po抗感染治疗。d 11病人神志淡漠，体温高达39℃，气管内插管呼吸机辅助通气，白细胞（WBC）17×109/L，中性粒细胞（N）0.921，降钙素原（procalcitonin，PCT）0.88ng/ml，C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）89mg/ml，痰培养为泛耐药鲍曼不动杆菌（pandrug-resistantA.baumannii，XDRAB）。临床药师建议停用其他抗菌药物，提高美罗培南剂量至1g，q8h，ivgtt，联用阿莫西林/舒巴坦钠3. 0g，q8h，ivgtt。1周后病人精神症状较前好转，体温平稳，WBC 12×109/L，N 0. 672，白色黏痰多，痰培养仍为XDRAB，胸片较前明显好转，间断脱呼吸机。临床药师建议停用美罗培南，改用头孢哌酮钠/舒巴坦钠3. 0g，q8h，ivgtt，继续使用阿莫西林/舒巴坦钠。治疗1周病情基本稳定，临床药师建议停用阿莫西林/舒巴坦钠，继续使用头孢哌酮钠/舒巴坦钠，联用米诺环素0. 1g，q12h，po。1周后病人病情稳定，转出SICU。

1.2 病例1药学分析 戈谢病是一种常染色体隐性遗传性溶酶体储积病，临床十分罕见。该病人先天性戈谢病，免疫系统功能可能存在缺陷，且感染症状明显，多次痰培养为XDRAB，需针对鲍曼不动杆菌肺部感染目标治疗。根据《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》，对于XDRAB可采用两药或三药联合方案，其中，以舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂为基础的联合用药方案是常用方案，可联合应用米诺环素（或多西环素）、多黏菌素、氨基糖苷类、碳青霉烯类药物等［1］。该病人为重症肺部感染，以含舒巴坦的复合制剂为基础治疗方案，使用美罗培南联合阿莫西林/舒巴坦钠治疗1周，病人肺部感染明显好转。长期大剂量使用碳青霉烯类药物容易发生二重感染，所以在取得理想疗效后调整治疗方案，行抗菌药物降阶梯治疗。对于一般感染，舒巴坦的常用剂量不超过4g/d，对XDRAB感染国外推荐可增加至6～8g/d，分3～4次给药。阿莫西林/舒巴坦钠3g和头孢哌酮钠/舒巴坦钠3g分别含舒巴坦1g，由于国内无舒巴坦单独制剂，所以采用两个含舒巴坦复合制剂的药物联合使用，以保证舒巴坦达到有效的治疗剂量，在治疗1周后疗效确切。考虑到阿莫西林/舒巴坦钠已经使用2周，长期使用一种抗菌药物容易导致病原菌耐药，策略性更换药物既保证了疗效，也兼顾预防耐药菌株的产生，同时考虑到病人肺部感染控制，胃肠道功能恢复，改用口服药物治疗。为避免病情反复，采用足疗程使用抗菌药物，所以继续使用头孢哌酮钠/舒巴坦钠联合米诺环素巩固治疗，总的抗菌疗程＞4周，抗感染治疗效果理想，未发现药品不良反应（ADRs）。

2 泛耐药肺炎克雷伯菌肺部感染治疗方案分析

病例2，男性，79岁，右侧额顶叶急性脑梗死、肺部感染、股骨颈骨折术后、肾功能不全。病人入ICU时低热，面罩吸氧，两下肺可闻及湿啰音，WBC 10.70×109/L，N 0.870，肌酐（Cr）216.3μmol/L。

2.1 病例2治疗过程 初始抗感染治疗方案为哌拉西林钠/他唑巴坦钠4.5g，q12h，ivgtt，联合多西环素1.0g，q12h，ivgtt。4d后病人白细胞持续升高，病人卧床估体重60kg左右，计算内生肌酐清除率20ml/min左右，治疗方案改为美罗培南0.5g，q12h，ivgtt联合替考拉宁0.2g，qd，ivgtt（前3d）。d 6病人体温正常，血象较前下降，痰培养肺炎克雷伯杆菌广谱-β-内酰胺酶阳性（extended-spectrum β-lactamases，ESBLs＋）。药敏结果对亚胺培南/西司他汀钠、美罗培南、头孢哌酮钠/舒巴坦钠等抗菌药物均耐药，治疗方案未作调整。d 11病人咳痰困难，舌后坠，给予气管插管呼吸机辅助通气，体温38.2℃，WBC 15.20×109/L，N 0.83，胸片显示两肺炎症，Cr 208.2μmol/L。d 14血象较高，胸片较前有进展，痰较多。临床药师建议停替考拉宁，继续使用美罗培南，由于病人肌酐值仍较高，所以剂量未作调整，联合使用替加环素首剂100mg，q12h，ivgtt，维持50mg，q12h，ivgtt。d 21病人感染控制较前明显改善，体温和血象正常，痰培养肺炎克雷伯杆菌ESBLs＋药敏结果同前，Cr 159.6μmol/L。临床药师建议停用美罗培南，改用头孢哌酮钠/舒巴坦钠3.0g，q12h，ivgtt，继续使用替加环素。d 33痰培养肺炎克雷伯菌ESBLs＋，胸片显示两肺纹理增多、模糊，双侧胸膜反应。痰量明显减少，临床药师建议停用替加环素，改用米诺环素0.1g，q12h，po，继续使用头孢哌酮钠/舒巴坦钠治疗。d 52痰培养细菌阴性，胸片两肺纹理模糊，肝、肾功能正常，Cr 89.7μmol/L，临床药师建议停头孢哌酮钠/舒巴坦钠，给予左氧氟沙星0.5g，qd，po联合米诺环素巩固治疗。d 57病情平稳，转普通病房继续治疗。

2.2 病例2药学分析 本例病人痰培养结果为泛耐药肺炎克雷伯菌，对碳青霉烯类等药物耐药，除了产ESBLs外，也可能产肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（Klebsiella pneumoniaecarbapenemases，KPC）。对碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌，除了对β-内酰胺类抗生素耐药以外，通常也对氟喹诺酮类、氨基糖苷类耐药，个别分离株对阿米卡星及环丙沙星尚敏感，大多数分离株只对多黏菌素和替加环素敏感［2］。替加环素是一种甘氨酰环素，对多数肠杆菌科细菌具有广谱抗菌活性，且肾功能异常时无需减少剂量。有研究显示，替加环素在体外对产KPC和金属酶的肠杆菌科细菌有100%的抗菌活性［3］。本病人感染了对碳青霉烯类药物耐药的肺炎克雷伯菌，对大多数抗菌药物耐药，亚胺培南/西司他汀钠的MIC＞16mg/L，美罗培南和头孢哌酮钠/舒巴坦钠耐药，但药敏结果未标注MIC值，病人肺部感染严重，肾功能较差，抗感染治疗难度非常大，需要联合用药，并且需要根据病人的肾功能情况和感染严重程度调整用药。尽管泛耐药肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类药物耐药，当美罗培南MIC≥16mg/L时，与其他抗菌药物联合使用，病人的生存率仍高于平均水平，如美罗培南联合替加环素、多黏菌素能取得较好的治疗效果、病人死亡率降低［4］。病人在治疗前期抗感染效果不明显，在使用替加环素联合美罗培南后病情明显好转。可见，有些对碳青霉烯类药物耐药的病原菌，无敏感药物选择时，经验性地采用碳青霉烯类联合治疗方案也是临床可以尝试的方案之一。病人有肾功能不全，考虑一方面与病人感染较重有关，另一方面与替考拉宁使用第四剂时，未根据肌酐清除率及时调整药物剂量有关，替考拉宁应及时减少剂量改为3d给药一次。由于病原菌培养未见G＋菌，没有继续使用替考拉宁的指征，应该及时停用。在内生肌酐清除率10～25ml/min时，给予美罗培南1/2推荐剂量，每12h一次，再使用17d，病人病情好转，抗菌药物开始降阶梯用药，经验性选用β-内酰胺酶抑制剂复合制剂联合替加环素，考虑病人肾功能较差，所以选择小剂量头孢哌酮钠/舒巴坦钠联合替加环素，在内生肌酐清除率为15～30ml/min时，舒巴坦一日剂量不超过2g对肾功能无影响。替加环素对泛耐药肺炎克雷伯菌肺部感染有明确疗效，但考虑到替加环素为抑菌剂，因此在临床应用时，对于严重感染的病例，宜选择联合用药，同时监测病人的肝功能。

3 肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌混合耐药菌引起肺部及血行感染治疗方案分析

病例3，女性，57岁，咳嗽伴发热2d，体温38.7℃，外院治疗无好转，入本院诊断：感染性休克、肺部感染、肾功能不全、脑梗死、输尿管结石。入ICU治疗，病人浅昏迷，肺部呼吸音粗，双下肺闻及痰鸣音，BP 89/54mmHg，心率123次/min，T 38.8℃，WBC 16.1×109/L，N 0.967，PLT 32×109/L，CRP＞160mg/L，PCT＞100ng/ml，Cr 380.5μmol/L，肝功能正常。

3.1 病例3治疗过程 初始治疗使用亚胺培南/西司他汀钠0.5g，q8h，ivgtt，血象逐渐下降，病情逐渐平稳。d 9病人突然出现意识淡漠，呼吸略急促，WBC 25.9×109/L，N 0.942，PCT 1.42ng/ml，痰培养和血培养为泛耐药肺炎克雷伯菌ESBLs＋，Cr 87.1μmol/L。病人卧床估体重50kg左右，计算内生肌酐清除率50ml/min左右。临床药师建议亚胺培南/西司他汀钠加量至0.5g，q6h，ivgtt，联合多西环素0.1g，q12h，ivgtt（滴注时间2h）。次日血象明显下降，意识好转。d 18，病人神志变清楚，肺部呼吸音粗，双下肺未闻及明显干湿啰音；血象WBC 9.66×109/L，N 0.868；痰培养肺炎克雷伯菌（ESBLs＋）、鲍曼不动杆菌，血肌酐值正常。临床药师建议停用亚胺培南/西司他汀钠，改用头孢哌酮钠/舒巴坦钠3.0g，q8h，ivgtt，多西环素继续使用。22d后，T 36.6℃，CRP 24mg/L，WBC 10.46× 109/L，N 0.841，病情平稳转回当地医院继续治疗。

3.2 病例3药学分析 根据2010年《产超广谱β-内酰胺酶细菌感染防治专家共识》，对产ESBLs肠杆菌科细菌，应结合药敏试验结果和临床表现，确定抗菌药物治疗方案，对严重的产ESBLs肠杆菌科细菌感染和医院发生的产ESBLs肠杆菌科感染，可首选碳青霉烯类抗菌药物或联合其他药物治疗［5］。感染性休克病人病情严重时常常合并重要脏器功能损害，在积极有效的抗感染及液体复苏治疗后，脏器功能会逐渐恢复，所以需要监测重要脏器功能，必要时及时调整用药方案，既避免加重脏器负担，又保证药物良好的治疗效果。本病人血培养结果为泛耐药肺炎克雷伯菌，感染性休克伴肾功能不全，病情危重，首选碳青霉烯类抗菌药物治疗。对泛耐药肺炎克雷伯菌的血行感染，采用含碳青霉烯类联合治疗方案，较单药治疗方案病死率明显降低，与治疗方案中含有碳青霉烯药物密切相关［6］。病人休克症状改善后肾功能也逐渐改善，根据病人的肌酐清除率调整亚胺培南/西司他汀钠剂量，由于病人感染严重，因此加大至亚胺培南/西司他汀钠安全剂量并联合多西环素治疗。在病情明显改善后抗菌药物降阶梯治疗，选用头孢哌酮钠/舒巴坦钠联合多西环素治疗。多西环素是四环素类抗菌药物，与替加环素是同类药物，在临床中经验性地与β-内酰胺类药物联合治疗对泛耐药的肠杆菌感染取得较好的疗效。本病人的治疗效果理想，可见，泛耐药病原菌血行感染的重症病人，治疗对策应采取早期、足量、联合、足疗程抗感染治疗，能明显提高治愈率，缩短住院时间。

4 大肠杆菌和阴沟肠杆菌混合耐药菌引起多部位感染治疗方案分析

病例4，男性，65岁，体重60kg，直肠癌根治术后，腹腔感染、肺部感染、血行感染。入本院ICU时体温38.9℃，血象WBC 16.8×109/L，N 0.904，PCT 4.5ng/ml，血压不稳，去甲肾上腺素维持中。

4.1 病例4治疗过程 先后给予病人头孢吡肟、亚胺培南/西司他汀钠和万古霉素抗感染治疗，病情无好转。d 8病人体温40℃，WBC 21.1×109/L，N 0.872，引流液培养大肠杆菌ESBLs＋。临床药师建议使用哌拉西林钠/他唑巴坦钠4.5g，q6h，ivgtt，联合阿米卡星0.4g，qd，ivgtt。1周后症状略有好转，体温仍有较大波动，最高体温38.9℃，WBC 10.9×109/L，N 0.761，血培养和痰培养显示阴沟杆菌，引流液培养大肠杆菌ESBLs＋、阴沟肠杆菌。临床药师建议治疗方案调整为美罗培南1.0g，q8h，ivgtt，3d后病人病情好转。2周后病人病情明显好转，临床药师建议改为头孢哌酮钠/舒巴坦钠3.0g，q8h，ivgtt，3周后病人病情痊愈出院。

4.2 病例4药学分析 根据2011年中国CHINET肠杆菌属细菌耐药性监测［7］，肠杆菌属细菌对哌拉西林钠/他唑巴坦钠、头孢吡肟、头孢哌酮钠/舒巴坦钠、阿米卡星耐药率较低，均为10%～20%；对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为4.2%和4.5%。研究发现，重症监护室141株阴沟肠杆菌中，头孢吡肟及碳青霉烯类抗菌药物耐药率均＜30%［8］。可见，重症监护室阴沟肠杆菌的耐药情况十分严重，而碳青霉烯类抗菌药物敏感性较好，可作为重症感染病人首选治疗方案。阴沟肠杆菌对β-内酰胺类抗菌药物的主要耐药机制是产生β-内酰胺酶，如头孢菌素酶（AmpC酶）、ESBLs、碳青霉烯酶等。阴沟肠杆菌对β-内酰胺类抗菌药物易产生耐药，主要是由AmpC酶高产引起，而由ESBLs介导的耐药居于次要地位。该病人阴沟肠杆菌药敏结果表明，对碳青霉烯类抗菌药物敏感，对哌拉西林钠/他唑巴坦钠和头孢哌酮钠/舒巴坦钠中度敏感，考虑到该菌可能产AmpC酶，并且病人在使用哌拉西林钠/他唑巴坦钠治疗方案后病情反复，感染控制不理想，故临床药师建议采用抗菌药物升阶梯治疗方案。在及时调整方案，使用足量、足疗程的美罗培南治疗后，病人感染控制佳。可见，结合病原菌培养结果选择敏感的用药方案，客观评价抗感染效果，并及时调整治疗方案，给予病人提供个体化药学服务，才能使病人转危为安。

5 多种泛耐药病原菌引起多部位感染治疗方案分析

病例5，女性，90岁，多发肝囊肿穿刺引流术后，感染性休克、腹腔感染、肺部感染，心肺复苏后。入ICU后给予呼吸机辅助通气，肺部呼吸音粗，双肺可闻及湿啰音，肠鸣音弱。WBC 18.80×109/L，N 0.955，CRP 110mg/L，PCT 94.49ng/ml，Cr 176.1μmol/L。

5.1 病例5治疗过程 初始治疗给予病人哌拉西林钠/三唑巴坦4.5g，q12h，ivgtt。d 2体温36.2℃，WBC 25.90×109/L，N 0.976，CRP 160mg/L，PCT 85.30ng/ml，Cr 255.2μmol/L，肝囊肿引流液混浊。改用美罗培南0.5g，q12h，ivgtt。d 7WBC 10.8×109/L，N 0.935，PCT 26.43ng/L，血尿素氮（BUN）56.5mmol/L，Cr 318.9μmol/L，分泌物培养大肠杆菌ESBLs＋。病人卧床，估计体重50kg，内生肌酐清除率＜10ml/min。临床药师建议美罗培南剂量调整为0.5g，qd，ivgtt。d 11行气管切开术，WBC 14.94× 109/L，N 0.971，PCT 2.70ng/ml，痰培养为泛耐药鲍曼不动杆菌、泛耐药肺炎克雷伯菌，Cr 408μmol/L。临床药师建议停用美罗培南，改用头孢哌酮钠/舒巴坦钠1.5g，q12h，ivgtt联合多西环素0.1g，q12h，ivgtt。d 25血象正常，尿培养泛耐药肺炎克雷伯菌，痰培养泛耐药铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa，PA）、泛耐药肺炎克雷伯菌。临床药师建议更换治疗方案为磷霉素6g，q12h，ivgtt（缓慢滴注＞2h），磷霉素用药结束后1h给予哌拉西林钠/三唑巴坦4.5g，q6h。d 39病人意识较前清楚，间断脱呼吸机，痰量减少，腹软，血象和体温正常，尿培养和引流液培养细菌阴性，痰培养为PA，停用磷霉素改用异帕米星0.4g，qd，ivgtt，哌拉西林钠/三唑巴坦继续使用。d 46胸片较前好转，病情稳定，临床药师建议停用哌拉西林钠/三唑巴坦，改用头孢他啶1g，q8h，ivgtt，异帕米星继续使用，1周后病人病情痊愈出院。

5.2 病例5药学分析 该病人高龄，泛耐药多病原菌多发重症感染，病情危重，培养的泛耐药病原菌包括大肠杆菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、PA等。对于该病人的治疗，引流通畅是治疗腹腔感染的关键。随着病人病情的进展及感染部位的变化，病原菌也发生着变化。根据耐药病原菌感染程度的变化，结合主要致病菌及药敏结果及时调整有效的、个体化治疗方案，是保证抗感染疗效的重要策略。病人前期腹腔感染大肠杆菌，肺部感染泛耐药鲍曼不动杆菌和泛耐药肺炎克雷伯菌，同时伴有肾功能损害，属重度感染，在保证腹腔引流通畅，呼吸道有效清除痰液的前提下，使用美罗培南、头孢哌酮钠/舒巴坦钠联合多西环素治疗后，病人病情好转。后期病人感染部位以肺部为主，病原菌变异为以泛耐药PA感染为主。根据2014年《铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识》［9］，β-内酰胺类抗生素与氨基糖苷类或氟喹诺酮类抗菌药物联合后均可提高对PA的抗菌活性，氨基糖苷类对β-内酰胺类抗生素的增效作用略强于氟喹诺酮类。本病人先后采用β-内酰胺类联合氨基糖苷类、磷霉素的治疗方案。临床研究结果也证实，多药联合治疗可降低PA肺部感染病人的病死率，磷霉素与抗PA有效药物联合应用对PA感染具有协同或相加作用。近年发现磷霉素与其他抗PA药物联合应用时，可采用时间差治疗学方案：指应用磷霉素1h后，再开始应用联合的抗菌药物，可以提高其他药物对PA细胞壁的渗透性，增强抗菌疗效。针对该病人泛耐药PA的肺部感染，采用多种联合方案治疗4周后，治疗效果理想。PA重症肺部感染，治疗疗程要充足，推荐疗程14～21d，特殊情况下可以延长避免感染复发。长疗程使用抗菌药物治疗的病人，需要根据药物特点做好药学监护，密切监测本病人的血钠、尿量、肝肾功能及凝血功能的变化，治疗过程中未发生ADRs。

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Analysis of therapeutic schemes for intensive care unit critical patients with pandrug-resistant bacteria infection

LI LiXia1，PENG Li2，BU ShuHong1，ZHANG Jian1*
（1.Department of Pharmacy，Xinhua Hospital Affiliated to School of Medicine，Shanghai Jiaotong University，Shanghai 200092，China；2.Department of Pharmacy，General Hospital of Ningxia Medical University，Yinchuan 750004，China）

Objective：To investigate best therapeutic schemes for intensive care unit（ICU）patients with pandrug-resistant bacteria infection（PDRBI）.Methods：Five typical cases of ICU infection were chosen for the study. Therapeutic effects were observed through the optimal therapeutic scheme proposed by clinical pharmacists.Results：The therapeutic effects of the anti-infection drug treatment schemes proposed by clinical pharmacists were quite satisfactory for the 5ICU patients with PDRBI.Conclusion：In the treatment of ICU patients with PDRBI，clinical pharmacists could propose rational and personalized therapeutic schemes，which would increase the therapeutic rate and at the same time lower incidence of adverse drug reactions.

pandrug-resistant bacteria；intensive care unit；clinical pharmacists；antimicrobial therapy

R978.1 ［

］ A ［

］ 1671-2838（2015）04-0249-05

10.5428/pcar20150404

2015-03-24

］ 2015-06-18

上海市科学技术委员会科研计划项目子课题（12DZ1930404）

李莉霞（女），硕士，主管药师.

E-mail：llxlyy88@sina.com

张 健，E-mail：zj_boss@126.com

［

［本文编辑］刘海涛