右美托咪啶不同镇静深度下记忆加工分离程序分析*

郭瑞，何婉雯，王立勋，李辉，陈友利，李建宾

（南方医科大学附属小榄医院麻醉科，广东 中山 528415）

右美托咪啶不同镇静深度下记忆加工分离程序分析*

郭瑞，何婉雯，王立勋，李辉，陈友利，李建宾

（南方医科大学附属小榄医院麻醉科，广东 中山 528415）

目的对比右美托咪啶不同镇静深度下的记忆加工分离程序分析，探讨右美托咪啶消除外显记忆或内隐记忆的镇静深度。方法拟行下肢手术的患者60例，采用随机数字表法分为3组，所有患者均在Narcotrend意识深度监测下靶控输注右美托咪啶镇静，控制术中麻醉意识深度指数（NI）A组65～70，B组55～60，C组45～50。采用心理学界广泛应用的加工分离程序（PDP）结合词干补笔法，通过制定学习表及测试表录音并进行测试，计算外显记忆和内隐记忆成绩，与0进行统计学分析，差异无统计学意义为记忆消失。结果A组外显记忆和内隐记忆成绩与0相比差异有统计学意义（P＜0.05）；B组外显记忆成绩与0相比差异无统计学意义（P＞0.05），内隐记忆成绩与0相比差异有统计学意义（P＜0.05）;C组外显记忆和内隐记忆成绩与0相比差异无统计学意义（P＞0.05）。A、B两组内隐记忆成绩差异无统计学意义（P＞0.05）。结论意识深度指数（NI）介于65～70时，内隐记忆和外显记忆均未消失，NI降至55～60间时，患者外显记忆成绩消失，但内隐记忆仍存在。NI介于45～50之间时，患者内隐记忆和外显记忆均消失。

意识深度指数；右美托咪啶；外显记忆；内隐记忆；加工分离程序分析

新型高选择性α2受体激动剂（α2∶α1= 1 620∶1）[1]右美托咪啶通过蓝斑产生镇静-催眠、抗焦虑作用，引发并维持自然非动眼睡眠（nonrapid eye movement sleep，NREM）[2]，又通过激动α2肾上腺素能受体和下行延髓-脊髓去甲肾上腺素能通路的起源抑制交感神经，也能通过脊髓及脊髓上、甚至外周的α2AAR及α2CAR参与镇痛作用，减弱伤害性刺激，因具备以上诸多优势，其在临床麻醉中的应用越来越广泛。但右美托咪啶不同镇静深度对外显记忆和内隐记忆成绩的影响目前国内外尚少有深入研究，本研究利用新的研究记忆的方法-加工分离程序（process disoeiation proeedure，PDP）研究右美托咪啶不同麻醉深度对学习与记忆的影响，为临床术中使用右美托咪啶控制患者的意识，避免术后的不良记忆提供指导。

1 资料与方法

1.1一般资料

本研究由志愿者知情同意后经医院伦理委员会审查和批准后，ASAI～Ⅱ级，无听力障碍、语言困难、神经系统功能紊乱、术前未用影响中枢系统的药物治疗，中专（高中）以上文化程度，拟行下肢手术的患者60例。性别不限，年龄（35±5）岁，身高（170±5）cm，体重（65±4）kg。

1.2麻醉方法与分组

入室后心电监护，开放静脉通道，行腰硬联合麻醉，待麻醉平面稳定，效果确定，血流动力学平稳后，连接Narcotrend脑电监护仪（型号：narcotrend-compact，机身号：T0898610，德国）以备监测麻醉意识深度指数（narcotrend index，NI），采用随机数字表法将所有患者随机分为3组（每组20例），根据右美托咪啶不同麻醉意识深度指数分组，A组患者NI 65～70，B组患者NI 55～60，C组患者NI 45～50。

1.3靶控输注右美托咪啶镇静的方法

采用Rugloop-TCI系统[3]（department of anes thesia，Ghent university，Belgium）内嵌Dyck药代动力学参数模型，通过专用数据线将已安装好该程序的计算机和Graseby 3500（Graseby公司，英国）连接，将BP 20 ml注射器内含右美托咪啶10μg/ml（批号11080304，江苏恒瑞），初始靶血浆药物浓度定为2 ng/ml，然后以0.5 ng/ml的梯度递增，在每个靶浓度平衡后观察Narcotrend脑电监护仪对应镇静深度指数，直至达到各组目标麻醉深度。若超过目标麻醉深度，则以0.1 ng/ml的梯度递减，直至目标深度。麻醉过程中去枕，保持呼吸道的通畅，并持续面罩吸氧。在听刺激呈现完毕后，进一步检查麻醉深度，若麻醉深度与听刺激呈现前不符，该患者应排除在研究之外。实验完毕后停止靶控输注药物。患者血压或心率下降超过基础的20%用麻黄素和阿托品处理。

1.4记忆测试方法的建立

采用心理学界广泛应用的加工分离程序结合词干补笔法[4-5]，制定学习表及测试表录音，计算外显记忆和内隐记忆。

1.4.1《学习表》录音的制定从《汉语信息字典》中选取60个非多音字作为词干，将60个双字词平均分配为3张表，每张含20个词。3张表中2张为《学习表》，主要考查外显记忆提取成绩；1张为干扰表，了解受试者基础击中概率的作用。每张表以录音形式暴露于受试者，每词录10遍，词间隔时间为1.2 S。采用WaveCN录音软件录音编辑。确保每张表录制为：45 S空白+[（0.5 S读词+1.5 S空白）×20词+ 20 S空白]×10遍=10 min 45 S。

1.4.2《测试表》录音的制定从3张《学习表》中各随机选取10个双字词的词干共30个字组成1张《测试表》，用于包含测验。每张《学习表》剩下的10个双字词干组成另一《测试表》，用于排除测验。3张《学习表》中的双字词出现在两张测试表的平均概率均相同。

1.4.3听刺激的呈现和记忆的测试随机选1张《学习表》于麻醉前给患者听1遍，称为清醒学习。右美托咪啶达目标麻醉深度后听另一张学习表，听10遍，称为麻醉学习。第3张表不给患者听，作为了解患者对词表的基础击中率的作用。每张词表作为清醒表、麻醉表和干扰表的次数应相对平衡[5]。实验完毕后4 h进行记忆测试，在测试阶段，加工分离程序要求患者听测试表录音，并根据指导语的不同完成两类测验。一类叫包含测验（inclusion test），测验前要求被试用回忆到的先前学过的词将词干补全（有意识的提取，属外显记忆），如果回忆失败，就用头脑中最先出现的单词填空（无意识的熟悉，属内隐记忆）。另一类叫排除测验（exclusion test）测验前要求被试想一个先前没有学习过的单词填空（排除有意识的提取过程，仅存无意识的熟悉过程，即排除外显记忆，仅剩内隐记忆）。通过包含和排除测验成绩可以推导外显记忆和内隐记忆成绩，每张测试表被用作包含和排除测验的次数应相对平衡。Buchner多

维加工族记忆模型[6]的计算公式表示如下：

R为外显记忆成绩，A为内隐记忆成绩；Pi、Pe分别为学习项目+的包含和排除测验成绩；g、h分别为干扰项目的包含和排除测验成绩。

1.5统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析，数据以均数±标准差（±s）表示，组间比较用方差分析并行两两比较，单样本t检验比较外显及内隐记忆成绩与0有无区别，两独立样本t检验比较组间内隐记忆成绩有无区别。NI值与Dex目标麻醉深度靶控血药浓度、内隐记忆成绩的关系用Spearman等级相关，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

3组患者的身高、年龄及体重差异无统计学意义（P＞0.05）。A、B两组患者麻醉期血压、心率、脉搏氧饱和度较麻醉前无明显变化（P＞0.05）。C组患者麻醉期血压较麻醉前有明显下降（P＜0.05），部分患者下降超过基础血压或心率的20%需用麻黄素和阿托品处理，在保持呼吸道通畅或辅助呼吸的情况下，脉搏氧饱和度与麻醉前无区别。

组内比较：A组外显记忆和内隐记忆成绩与0相比差异有统计学意义（P＜0.05）；B组麻醉期外显记忆成绩与0相比差异无统计学意义（P＞0.05），内隐记忆成绩与0相比差异有统计学意义（P＜0.05）；C组外显记忆和内隐记忆成绩与0相比差异无统计学意义（P＞0.05）。组间比较：A、B两组麻醉期内隐记忆成绩差异无统计学意义（P＞0.05）。见附表。

附表3 组患者对镇静期学习表、干扰表的包含和排除测验成绩以及相应的外显和内隐记忆成绩（患者的击中概率为测验成绩）

内隐记忆和外显记忆成绩与NI值有一定的正相关性，相关系数=0.714（P＜0.05）；该成绩与目标麻醉深度的靶控血药浓度有明显的负相关性，相关系数=-0.652（P＜0.05）。

3 讨论

1992年，JONES根据全身麻醉对认知功能的抑制顺序，将全身麻醉下对术中事件的记忆分成4个知觉阶段：①有意识的知觉伴外显记忆。②有意识的知觉无外显记忆。③无意识的知觉伴内隐记忆。④无知觉无内隐记忆（无知晓）。该分层法提及外显记忆和内隐记忆。外显记忆是指机体需要有意识地主动地收集某些经验，用以完成当前任务时所表现的记忆，较浅麻醉即可消除外显记忆。内隐记忆是指在不需要意识或有意回忆的情况下，机体的经验自动对当前任务产生影响而表现出来的记忆，其特点是机体没有觉察到这种记忆，也没有意识提取这种记忆，但他却在特定任务的操作中表现出来，相比之下消除内隐记忆则需要更深的麻醉[7]。

一直以来，都没有有效的方法监测记忆，研究者只能通过苏醒后一定时间内对受试者进行记忆测验，即便如此也只是得出较为主观的结论。本研究观察意识深度指数与记忆水平间的相关性，可能会为记忆监测提供客观有效的参考，本研究拟采用

Narcotrend麻醉深度监测仪联合PDP分析，观察单纯右美托咪啶不同镇静深度时对内隐记忆和外显记忆的影响。Narcotrend是目前应用较广泛的麻醉深度监测仪，运算（刷新）时间1 s，与BIS比较，可以更好的做到实时监测，6个阶段14个级别的量化指标（A、B0～2、C0～2、D0～2、E0～1、F0～1），重新形成从0（清醒）到100（等电位）的伤害趋势指数，使结果更加直观。

近年来，不少研究者将PDP引入麻醉领域，从而更加精确的分析麻醉中的记忆成绩。王云等[8]已就异丙酚麻醉深度与记忆的关系进行PDP研究。LUBKE等[9]把PDP与BUCHNER等的模型和个体差异模型（BUCHNER等的模型的扩展模型）结合起来研究了创伤手术麻醉中的记忆，发现记忆成绩与意识深度相关，在BIS为40～60之间患者仍存在听信息的处理。LUBKE还用PDP法研究剖宫产（全身麻醉）手术期间的学习与记忆，证实产妇手术期间存在外显记忆。STAPLETON等[10]也用PDP研究异丙酚镇静和麻醉期的学习与记忆。以上研究均成功地将麻醉中的外显记忆和内隐记忆分离开来。目前，关于加工分离程序（PDP）分析研究已有明确的解剖基础：外显记忆需要内侧颞叶结构的参与，如海马结构和一些皮层区域[11]。内隐记忆则涉及许多不同的脑区，包括小脑、纹状体和中脑。小脑和丘脑是形成内隐记忆的两个重要的脑区。

美国加州大学欧文分校与长滩退伍军人事务医疗中心的研究人员，应用功能性磁共振成像技术对受试者确定右美托咪啶遗忘作用的神经解剖学位点并提出，右美托咪啶遗忘作用与海马活性及与长期记忆结构有关的重要大脑活性双向降低强相关，低剂量输注可在镇静状态参数轻度改变的条件下使得其记忆行为减弱[12]，但该研究未能阐明右美托咪啶对记忆成绩影响的程度。

意识与记忆密切相关但又各自相对独立，他们各自有不同神经解剖基础，因此不同的药物作用结果也不尽相同。VESELIS[13]采用事件相关电位（event related potential，ERP）研究了咪唑安定、异丙酚的镇静和遗忘效应，发现中枢神经系统存在一些结构与觉醒、注意和记忆都有关，且咪唑安定、异丙酚对记忆系统和觉醒-注意-镇静系统有不同的效应。到目前为止，还未见关于右美托咪啶对外显记忆和内隐记忆影响的研究，也是本研究旨在揭示。

本研究中观察到A组意识深度指数（NI）介于65～70时，内隐记忆和外显记忆均未消失。B组右美托咪啶靶控浓度较A组增加，意识深度指数（NI）降至55～60间，患者外显记忆成绩消失，但内隐记忆仍存在，在该镇静深度下可能多数患者不会术中知晓。C组患者意识深度指数（NI）最低，介于45～50之间，所有患者内隐记忆和外显记忆均消失，术中知晓发生概率进一步减低。但C组受右美托咪啶较为明显的交感神经阻滞影响，不少患者需要给予血管活性药物提升心率和血压。镇静类麻醉药物避免术中知晓的基本标准是消除外显记忆，在该基础上尽可能消除内隐记忆，因为两者均会导致创伤后应激障碍，该点外显记忆表现的更加明显，实际临床麻醉中内隐记忆消除较为困难，完全消除内隐记忆所需的过深麻醉可能会带来更多不利因素。因此，B组术中镇静时既能消除高血压患者紧张情绪和不良记忆，又不会导致血流动力学障碍，而A组镇静深度不够无法消除外显记忆，C组虽能消除两种记忆，但血流动力学不稳定，危险因素增加。本研究结果对指导临床有重要意义，在区域阻滞的手术中，为消除高血压患者的紧张情绪，避免导致患者血压进一步升高或给其留下不快的回忆，可在术中静脉靶控输注右美托咪啶并控制意识深度指数（NI）在55～60间，一方面右美托咪啶较少交感张力适当降低血压，另一方面消除外显记忆。

本研究还显示，外显记忆和内隐记忆成绩均与NI值有一定的正相关性，该成绩与目标麻醉深度的右美托咪啶靶控血药浓度呈明显的负相关性。随着右美托咪啶麻醉深度的增加，外显记忆和内隐记忆相继消失，但本研究所观察的3组镇静深度是跳跃式选取的，缺乏连续性，因此对相关性分析的结果尚缺乏说服力，具体情况尚待进一步研究。

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（张蕾 编辑）

Process dissociation procedure under different sedation depth of Dexmedetomidine*

Rui GUO,Wan－wen HE,Li－xun WANG,Hui LI,You－li CHEN,Jian－bin LI
(Department of Anesthesiology,Xiaolan Hospital Affiliated to Southern Medical University,Zhongshan,Guangdong 528415,P.R.China)

【Objective】To compare the effects of different sedation depth of Dexmedetomidine through process dissociation procedure(PDP)so as to explore the sedation depth when explicit memory or implicit memory disappeared.【Methods】Sixty patients with the leg operation were divided into three groups by random number table method.All the patients accepted target controlled infusion of Dexmedetomidine under Narcotrend monitoring for control of the depth of sedation.Narcotrend index(NI)was controlled to 65～70 in group A,55～60 in group B and 45～50 in group C.Through PDP which was widely used in psychology combined with stem fill style,the learning and testing tables were formulated and used,explicit memory and implicit memory performance was calculated and finally compared with 0 statistically,no significant difference meant disappearance of memory.【Results】There were significant differences between both explicit memory and implicit memory and 0 in the group A(P＜0.05).There was a significant difference between implicit memory and 0(P＜0.05),but no significant difference between explicit memory and 0 in the group B(P＞0.05).There was no significant difference between explicit memory or implicit memory and 0 in the group C (P＞0.05).There was no significant difference in the implicit memory between the groups A and B(P＞0.05).【Conclusions】When Narcotrend index ranges from 65 to 70,implicit and explicit memory still exists.When NI is from 55 to 60,implicit memory still exists though explicit memory disappears.When NI ranges from 45 to 50,both implicit memory and explicit memory disappear.

Narcotrend index;Dexmedetomidine;explicit memory;implicit memory;process dissociation procedure

R614

B

1005-8982（2015）24-0066-05

2015-03-05

广东省中山市科技计划项目（No：2014A1FC117）