舒芬太尼联合氯胺酮术后静脉镇痛效果及其对血清白细胞介素-6和白细胞介素-10的影响

鲁应军，陈章玲，朱涛，纪健，肖瑛，李强，冯成

（上海交通大学附属第一人民医院松江分院麻醉科，上海 201600）

·临床论著·

舒芬太尼联合氯胺酮术后静脉镇痛效果及其对血清白细胞介素-6和白细胞介素-10的影响

鲁应军，陈章玲，朱涛，纪健，肖瑛，李强，冯成

（上海交通大学附属第一人民医院松江分院麻醉科，上海 201600）

目的观察舒芬太尼联合氯胺酮术后自控静脉镇痛的效果及其对血清IL-6和IL-10的影响。方法择期行上腹部手术的60例患者，随机分为S组、SK组和C组，每组20例。各组均行自控静脉镇痛，负荷量5 ml，背景剂量2 ml/h，PCA 2 ml/次，锁定时间30 min。S组镇痛配方：舒芬太尼2.5μg/kg用0.9%氯化钠溶液稀释至100 ml；SK组镇痛配方：舒芬太尼2 μg/kg，氯胺酮2 mg/kg用0.9%氯化钠溶液稀释至100 ml；C组为对照组，镇痛配方：吗啡1.2 mg/kg用0.9%氯化钠溶液稀释至100 ml。分别在术后1、2、4、8、16、24、36、48 h记录患者VAS疼痛评分及不良反应，于麻醉前、术后2、8、24、48 h 5个时间点抽取外周静脉血行血清IL-6、IL-10浓度测定。结果SK组和S组镇痛效果明显优于C组，且SK组优于S组。不良反应发生率SK组与S组差异无统计学意义（P＞0.05），明显低于C组（P＜0.05）。3组患者IL-6和IL-10在术后2～48 h均有明显升高，C组IL-6和IL-10在术后2、8、24 h逐渐升高，IL-6在术后24 h达到峰值，IL-10在术后8 h达到峰值，且在术后各时点明显高于SK组和S组（P＜0.01）。在术后2 h，SK组和S组的IL-6和IL-10水平差异无统计学意义（P＞0.05），但术后8、24、48 h，SK组的IL-6、IL-10水平均低于S组（P＜0.05）。结论舒芬太尼联合氯胺酮应用于患者自控静脉镇痛，效果确切，能有效抑制患者术后48 h内IL-6、IL-10水平的升高，具有良好的免疫保护和控制应激反应的作用。

舒芬太尼；氯胺酮；术后患者自控静脉镇痛；炎症介质

手术创伤及其引起的疼痛会导致神经-内分泌系统-免疫调节发生变化[1]。其中具有调节局部和全身免疫反应的细胞因子的失衡是导致术后免疫损伤的重要因素，同时也会加剧患者术后疼痛。炎性细胞因子IL-6是引起术后疼痛的重要介质，参与了术后损伤引起疼痛形成的机制以及术后神经性持续疼痛的发展；IL-10是维持细胞因子平衡的最重要的抗炎细胞因子之一，与IL-6之间存在着精细的相互对抗和平衡关系[2]。舒芬太尼是一种新合成的强效阿片类镇痛剂，可有效的应用于术后镇痛。氯胺酮与阿片类镇痛剂联合应用产生协同镇痛作用，并可减少阿片类药物的副作用。本研究通过对手术患者主观和客观指标的评估，来探讨舒芬太尼联合氯胺酮术后自控静脉镇痛的效果及其对血清IL-6和IL-10的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料

选择2012年7月-2013年6月择期拟行上腹部手术的患者60例。其中，男29例，女31例；年龄31～59岁，平均（48.2±7.6）岁；体重44～78 kg，平均（60.6±8.9）kg；ASAⅠ、Ⅱ级。随机数字余数分组法随机分为S组、SK组和C组，每组20例。所有患者术前均无免疫系统疾病，未接受免疫抑制剂治疗。经本院伦理学委员会批准，术前向患者详细介绍镇痛方法及评估体系，并签写知情同意书。

1.2方法

所有患者均不给予术前用药，入手术室后开放静脉通路，常规监测血压（BP）、心率（HR）、心电图（EKG）、经皮氧饱和度（SpO2）和呼气末二氧化碳分压（PETCO2）。依次静脉注射咪唑安定0.04 mg/kg、舒芬太尼0.4μg/kg、丙泊酚1.5～2.0 mg/kg和罗库溴铵0.6 mg/kg快速诱导气管内插管后机械通气，吸入2.0%～3.5%七氟醚、静脉泵注异丙酚4～6 mg/（kg·h）、舒芬太尼0.1μg/（kg·h）维持麻醉，呼吸参数设置为：潮气量（VT）10 ml/kg、呼吸频率（RR）10次/min和新鲜气体流量1.5 L/min。间断注射罗库溴铵维持肌松。术毕拔管，送入麻醉后苏醒室观察2 h，无特殊情况送回病房。3组均行自控静脉镇痛（patient controlled intravenous analgesia，PCIA），术毕连接镇痛泵，同时给予负荷量5 ml，背景剂量2 ml/h，PCA 2 ml/次，锁定时间30 min。S组镇痛配方：舒芬太尼2.5μg/kg用0.9%氯化钠溶液稀释至100 ml；SK组镇痛配方：舒芬太尼2μg/kg、氯胺酮2 mg/kg用0.9%氯化钠溶液稀释至100 ml；C组为对照组，镇痛配方：吗啡1.2 mg/kg用0.9%氯化钠溶液稀释至100 ml，负荷量5 ml，背景剂量2 ml/h。

1.3观察项目及检测方法

记录3组患者年龄、体重、手术时间、麻醉时间、失血量、输液量、术中舒芬太尼、丙泊酚、罗库溴铵及七氟醚用量。分别在术后1、2、4、8、16、24、36、48 h记录患者BP、HR、SPO2、RR以及恶心、呕吐、头晕、嗜睡、皮肤瘙痒及意识模糊等不良反应，采用视觉模拟评分法（visual analogue scales，VAS）评估术后疼痛评分。分别于麻醉前、术后2、8、24、48 h 5个时间点抽取外周静脉血3 ml，于10 min内离心，分离血清液，置入-20℃的冰箱保存待测定。血清IL-6、IL-10用酶联免疫吸附法（enzyme linked immune sorbent assay，ELISA）测定，使用上海士锋生物科技有限公司提供的IL-6和IL-10试剂盒，按照说明书进行操作。

1.4统计学方法

采用SAS 8.0统计学软件进行分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，多组间比较用单因素方

差分析，不同时点比较用重复测量设计的方差分析，两组间比较用成组t检验，计数资料比较用连续校正的检验或Fisher确切概率法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.13组患者一般情况

3组患者年龄、体重、手术时间、麻醉时间、失血量、输液量、术中舒芬太尼、丙泊酚、罗库溴铵及七氟醚用量等情况差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 3组患者一般情况

2.2手术种类分布

3组患者手术种类差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 3组患者手术种类分布情况例

2.3VAS评分

3组患者在术后48 h内VAS评分见表3。SK组、S组与C组比较，在术后1、2、4、8、16、24、36 h比较差异有统计学意义（P＜0.05），在术后48 h 3组差异无统计学意义（P＞0.05）。SK组与S组比较，在术后8、16、24、36 h差异有统计学意义。

表3 3组患者术后48 h内VAS评分（分，±s）

表3 3组患者术后48 h内VAS评分（分，±s）

注：1）与S组比较，P＜0.05，2）与S组比较，P＜0.01

组别1 h2 h4 h8 h16 h24 h36 h48 h C组4.2±1.24.1±1.54.6±1.64.8±1.74.9±1.65.1±1.33.9±1.22.8±1.1 S组2.2±1.12.2±1.32.5±1.63.2±1.33.8±1.43.9±1.63.1±1.12.4±1.3 SK组2.2±1.22.2±1.32.2±1.22.4±1.11）2.6±1.02）2.9±1.41）2.2±1.31）2.2±1.1

2.4不良反应

3组患者在术后48 h内均无呼吸、循环抑制发生，不良反应见表4。其中恶心、呕吐、嗜睡及皮肤瘙痒S组和SK组低于C组（P＜0.05）。3组头晕差异无统计学意义（P＞0.05）。3组均无意识模糊发生。SK组与S组的不良反应的比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

表4 不良反应例数例

2.53组患者围术期血清IL-6和IL-10变化比较

3组患者IL-6和IL-10麻醉前基础值比较差异无统计学意义（P＞0.05），但在术后2、8、24、48 h均明显升高。C组IL-6在术后24h达到峰值，IL-10在术后8 h达到峰值，且在术后各时点均明显高于SK组和S组，差异有统计学意义（P＜0.01）。在术后2 h，SK组和S组的IL-6和IL-10水平差异无统计学意义（P＞0.05），但在术后8、24及48h，SK组的IL-6和IL-10水平均低于S组（P＜0.05）。见表5。

表5 3组患者血清IL-6和IL-10变化（ng/L，±s）

表5 3组患者血清IL-6和IL-10变化（ng/L，±s）

注：1）与S组比较，P＜0.05；2）与S组比较，P＜0.01

组别C组IL-6 IL-10 S组IL-6 IL-10 SK组IL-6 IL-10麻醉前术后2 h术后8 h术后24 h术后48 h 29.8±2.7 35.3±2.967.6±6.796.4±7.555.8±5.3 9.5±1.1 14.2±1.336.8±2.128.5±1.823.3±2.5 31.0±2.4 32.9±2.746.6±5.159.6±6.945.3±4.7 9.3±0.5 10.9±1.729.2±2.624.3±2.521.4±2.9 30.3±2.1 31.9±2.6 43.7±4.71）49.6±4.22）33.1±3.92）9.9±1.3 11.3±1.5 25.3±3.32）21.9±3.62）20.1±1.81）

3 讨论

术后疼痛早期与外科操作有关，而后期与炎症反应有关[3]。在炎症反应过程中，一些炎症细胞因子发挥痛觉敏化的介质作用，而疼痛又促进炎症细胞因子的合成和释放。细胞因子-疼痛-炎症形成一个恶性循环。因此，良好的术后镇痛可以减少炎症细胞因子的生成，减轻手术创伤导致的应激反应，维持机体内环境的稳定。

吗啡是一种经典的阿片类镇痛药物，常作为研究镇痛效果的参照药物。舒芬太尼是芬太尼N-4噻吩基衍生物，其镇痛强度为吗啡的640倍。由于吗啡的副作用较多且较重，并具有剂量依赖性，遵照本项目研究的伦理学要求，对照组使用小于等效剂量的吗啡。但恶心、呕吐、头晕、嗜睡及皮肤瘙痒的发生率仍明显高于S组和SK组。

氯胺酮与阿片类药物有较好的镇痛协同作用[4-5]。有研究[6]认为，手术后患者使用剂量＜2.5μg/（kg·min）的氯胺酮是安全有效，不会发生幻想和认知功能下降。有报道[7]认为，氯胺酮≥2μg/（kg·min）连续静注45 min以上可产生像饮酒样瞌睡。有研究[8]推荐辅助舒芬太尼静脉镇痛时氯胺酮的最佳剂量为1μg/（kg·h）。本研究中SK组应用舒芬太尼的背景剂量为0.4μg/（kg·h），联合氯胺酮的用量为0.67μg/（kg·min）。应用氯胺酮术后镇痛，可能会担心发生意识精神症状，而本研究中3组均未发生意识模糊，说明联合应用氯胺酮镇痛，不会发生意识精神障碍。相比单纯使用舒芬太尼的S组，SK组镇痛效果更好，并明显减少了舒芬太尼的用量，不良反应的发生率并没有发生改变。而C组的镇痛效果最差，不良反应发生率最高。

IL-6和IL-10是手术创伤后血清中一对炎症与抗炎症的细胞因子。IL-6为促炎细胞因子，通过直接的脊髓伤害感受机制或活化胶质细胞在外周、中枢产生痛觉增敏[9]。IL-10是一种抗炎症细胞因子，可抑制巨噬细胞的递呈、抑制巨噬细胞抗原活化及继发的细胞免疫反应，对免疫应答主要起抑制作用，在创伤后的炎症反应中有保护性作用[10]。研究[11]表明，有效的术后镇痛可以减少术后IL-6和IL-10的合成和释放。在本研究中，与术前相比，所有患者在术后48 h内IL-6和IL-10均明显升高，且对照组术后IL-6、IL-10升高的水平显著高于使用PCIA的另外两组，而以舒芬太尼联合氯胺酮镇痛组（SK组）变化最小，说明患者术后炎症反应程度，对照组最为显著，而SK组最轻。表明术后镇痛效果的好坏与炎症反应程度的轻重有着密切的关系。镇痛效果越好，炎症反应越轻；而炎症反应越轻，则镇痛效果越好。有研究证实[12]，氯胺酮可抑制IL-6、TNF-α等致炎因子的分泌，减轻围术期的炎症反应。在本研究中，联合应用氯胺酮的SK组与单纯使用舒芬太尼的S组相比，在术后2 h时IL-6和IL-10水平差异无统计学意义，可能与炎症细胞因子还未大量合成释放有关，但在术后8、24、48 h时，SK组的IL-6和IL-10水平均低于S组。表明联合应用舒芬太尼和氯胺酮，对抑制炎症反应更加明显。

综上所述，舒芬太尼联合氯胺酮应用于患者自控静脉镇痛，不仅效果确切，而且能有效抑制患者术后IL-6、IL-10水平的升高，具有良好的免疫保护和控制应激反应的作用。

[1]PATRICIA L.Improving postoperative pain management:Continuous wound infusion and postoperative pain[J].European Journal of Pain Supplements,2011,5(2):357-363.

[2]DE OLIVEIRA CM,SAKATA RK,ISSY AM,et al.Cytokines and pain[R].Rev Bras Anestesiol,2011,61(2):255-265.

[3]BRUEHL S,APKARIAN AV,BALLATYNE JC,et al.Personalized medicine and opioid analgesic prescribing for chronic pain: opportunities and challenges[J].The Journal of Pain,2013,14(2): 103-113.

[4]BELL RF,ECCLESTON C,KALSO EA.Ketamine as an adjuvant to opioids for cancer pain[R].Expert Opin Pharmacother, 2011,12(3):363-285.

[5]HIROTA K,LAMBERT DG.Ketamine:new uses for an old drug

[R].Br J Anaesth,2011,107(2):123-126.

[6]HIMMELSEHER S,DURIEUX ME.Ketamine for perioperative pain management[J].Anesthesiology,2005,102(1):211-220.

[7]ZAKINE J,SAMARCQ D,LORNE E,et al.Postoperative ketamine administration decreases morphine consumption in major abdominal surgery:a prospective,randomized,double-blind,controlled study[J].Anesth Analg,2008,106(6):1856-1861.

[8]HE JIAN-WEI,GONG WEN-KUI,LI LI,et al.Effects of micro-doseketamineonpatient-controlledintravenousanalgesia with sufentanil[J].Chinese Journal of Pain Medicine,2011,17(11): 644-677.

[9]DEAN D.IL-6,cyclooxygenase in muscle pain[J].PAIN,2011, 152(1):238.

[10]JOANNA M,MAGDALENA Z,KATARZYNA PB,et al.Importance of glial activation in neuropathic pain[R].European Journal of Pharmacology,2013,716(1/2/3):106-119.

[11]VOLOSHIN AG,NIKODA VV,BUNIATIAN KA,et al.Immunity and cytokine status after surgeries on the large intestine[J]. Anesteziol Reanimatol,2011,Mar-Apr(2):38-42.

[12]FENG-LINLIU,TA-LIANGCHEN,RUEI-MINGCHEN. Mechanisms of ketamine-induced immunosuppression[R].Acta Anaesthesiologica Taiwanica,2012,50(4):172-1775.

（刘东京 编辑）

Effect of postoperative intravenous analgesia with Sufentanil combined with Ketamine on serum IL-6 and IL-10

Ying-jun LU,Zhang-ling CHEN,Tao ZHU,Jian JI,Ying XIAO,Qiang LI,Cheng FENG
(Department of Anesthesiology,Songjiang Branch,the First People's Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University,Shanghai 201600,P.R.China)

【Objective】To observe the effect of patient-controlled intravenous analgesia with Sufentanil combined with Ketamine after operation and its influence on serum IL-6 and IL-10.【Methods】Totally 60 patients undergoing upper abdominal operation were randomly divided into three groups(20 in each group). After operation the patient-controlled intravenous analgesia,with a load of 5 ml,a background dose of 2 ml/h, 2 ml for each blous and 30 min locking time,was given to every patient.For the group S the analgesic prescription was Sufentanil 2.5 μg/kg diluted to 100 ml with 0.9%sodium chloride solution.For the group SK the analgesic prescription was Sufentanil 2.0 μg/kg and Ketamine 2 mg/kg diluted to 100 ml with 0.9%sodium chloride solution.For the group C the analgesic prescription was Morphine 1.2 mg/kg diluted to 100 ml with 0.9%sodium chloride solution.The pain scores and the adverse reactions were recorded at 1,2,4,8,16, 24,36 and 48 h postoperatively.Venous blood samples were taken before anesthesia,2,8,24 and 48 h after operation for determination of serum concentrations of IL-6 and IL-10 by ELISA.【Results】The analgesic effect of the groups SK and S was significantly higher than that of the group C,and higer in the group SK

Sufentanil；Ketamine；postoperative patient－controlled intravenous analgesia；inflammatory mediator

R614.1

A

1005-8982（2015）24-0023-05

2015-04-08

朱涛，E-mail：18918288270@126.com；Tel：021-67721945

than in the group S.The incidence of adverse reactions in the group SK and the group S had no statistical difference(P＞0.05),but was significantly lower than that in the group C(P＜0.05).The IL－6 and IL－10 significantly increased in the 3 groups 2～48 h after operation.In the group C,IL－6 and IL－10 gradually increased at 2,8 and 24 h after operation;the peak time of IL－6 and IL－10 was at 24 h and 8 h after operation respectively.The concentrations of IL－6 and IL－10 in the group C were significantly higher than those in the groups SK and S at each postoperative time point(P＜0.01).There were no significant differences in the IL－6 and IL－10 levels between the group SK and the group S 2 h after operation(P＞0.05).But the IL－6 and IL－10 levels in the group SK were lower than those in the group S at 8,24 and 48 h postoperatively(P＜0.05).【Conclusions】Application of Sufentanil combined with Ketamine to patient－controlled intravenous analgesia can decrease the levels of IL－6 and IL－10,and has good effect of immune protection and stress reaction inhibition.