喹硫平与利培酮治疗成人精神分裂症疗效及安全性的Meta分析

付 君，唐 平，张雪丽，黄雅莲，李 衡

1.泸州医学院 临床医学院（泸州 646000）；2.成都医学院（成都 610500）；3.泸州医学院附属医院 精神科（泸州 646000）；4.成都医学院基础医学院（成都 610500）

精神分裂症作为一种常见的精神疾病，给患者及其家庭带来了巨大痛苦［1］。对精神分裂症的有效治疗可减轻患者痛苦及其家庭负担。喹硫平作为非典型抗精神病药物已应用多年，疗效仍存在争议［2－3］，且由于疾病的特殊性，目前大多临床试验为单盲或非盲试验［4－5］。为系统复习、评价、整理和综合以往的研究成果，进一步为临床循证决策提供高质量证据，本研究通过Meta分析对喹硫平随机对照试验（RCT）的疗效及安全性进行系统评估。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 临床RCT。文种限中、英文。

1.1.2 研究对象 根据DSM－Ⅳ标准诊断为精神分裂患者，≥16岁；排除严重合并症、并发症或其他系统重大疾病者，并排除其他器质性疾病引起的精神分裂症状、迟发性运动障碍，且同时期未服用其他药物者。患者国籍、种族和病程不限。

1.1.3 干预措施 治疗组为喹硫平/奎硫平，对照组为利培酮。锥体外系反应急性期可用胆碱受体阻滞剂。禁止抗精神病药、抗抑郁药、抗焦虑药和心境稳定剂等。

1.1.4 结局指标 1）有效性：①治疗前后PANSS改变量；②因缺乏疗效的终止治疗率；2）安全性：①无法耐受的终止治疗率；②不良事件发生率，包括嗜睡、失眠、性功能紊乱和锥体外系不良反应；③治疗前后实验室指标改变量：血糖、甘油三酯和催乳素。

1.1.5 排除标准 1）重复发表的文献；2）仅有摘要且不能提取信息的文献；3）原始数据不能运用的文献。

1.2 检索策略

检 索 PubMed、Cochrane Library、EBSCO、CNKI、SinoMed、VIP和 WANFANG DATA等，查找喹硫平/奎硫平治疗成人精神分裂症的RCT文献，采用主题词和关键词进行检索。检索词为：喹硫平、奎硫平、精神分裂、随机、quetiapine、seroquel、schizophrenia、schizoid personality、randomized、random、single blind、double blind、triple blind，时间均从建库到2014年11月。以PubMed为例，具体检索策略见框1。

框1 PubMed 检索策略

1.3 文献筛选与质量评价

由两名独立研究员按纳入标准和排除标准独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的文献质量。若遇到分歧通过咨询第三方或讨论解决。提取资料内容包括：1）纳入研究的基本信息：题目、第一作者、发布时间；2）研究类型及质量评价各条目；3）分组的各项基本信息：研究人数、性别比、干预量等；4）治疗前后PANSS改变量、各种终止治疗率、不良事件发生率，治疗前后实验室指标改变量；5）偏倚控制措施的描述信息。

1.4 统计学方法

对所有纳入的资料采用Cochrane协作网RevMan 5.3软件进行处理。对各研究指标进行异质性检验，同质性良好（P＞0.10，I2≤50%），则采用固定效应模型进行Meta分析，反之，则采用随机效应模型分析；若异质性明显，只做描述性分析。连续性资料采用均数差（MD）及其95%CI作为合并效应量，二分类变量采用相对危险度（RR）及其95%CI作为合并效应量，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

共检索出文献1 150篇，排除不符合要求的文献1 144篇，最终纳入6个 RCT［6－11］，共2 107名患者（图1）。

图1 文献筛选流程及其结果

2.2 纳入研究的基本特征及质量评估

纳入的研究中，除Potkin等［8］报告的药物剂量为均值以外，其余均为范围；除Harvey等［11］报告结局指标较少外，其余指标均较充分（表1）。在方法学质量评价方面，Lieberman等［6］在文献中对分配隐藏有较好阐述，随机方面Potkin等［8］采用集中式电话随机方法（表2）。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 有效性 1）治疗前后PANSS改变量：共纳入4个 RCT［7－8，10－11］。 异质性检测发现其差异显著（图2）。2）因缺乏疗效的终止治疗率：共纳入5个RCT［6－10］。固定效应模型 Meta分析结果显示，喹硫平组由于缺乏疗效的终止治疗率比利培酮组高，差异有统计学意义［RR＝1.31，95%CI（1.10～1.55），P＝0.002］（图3）。

表1 纳入研究的基本特征（±s）

表1 纳入研究的基本特征（±s）

注：T：喹硫平组；C：利培酮组。＊：为均数与方差。①治疗前后PANSS改变量；②因缺乏疗效的终止治疗率；③无法耐受的终止治疗率；④不良事件－嗜睡发生率；⑤不良事件－失眠发生率；⑥不良事件－性功能紊乱发生率；⑦不良事件－锥体外系不良反应发生率；⑧治疗前后血糖改变量；⑨治疗前后甘油三酯改变量；⑩治疗前后催乳素改变量

年龄/岁 性别（男/女，n）疗前PANSS总分随访时间 结局指标Lieberman2005［6］ 美国 329/333 40.9±11.2 40.6±11.3 255/82 253/88 200～800 1.5～6 75.7±16.9 76.4±16.6 18个月纳入研究 研究地点 n（T/C）T C T C干预措施T/（mg/d）C/（mg/d）T C②③④⑤⑥②③④⑤⑥⑦⑧⑨⑩Potkin2006［8］多中心 156/153 34.2±9.8 34.7±9.6 100/56 105/48 556.4±141.9＊ 4.37±0.94＊ 97.3±19.1 95.0±18.0 6周 ①②③④⑤⑦⑩Stroup2006［9］ 美国 95/104 40.1±10.6 41.8±11.0 67/18 72/32 200～800 1.5～6.0 78.0±20.5 74.2±17.5 18个月 ②③④⑤⑥⑦⑧⑨⑩Zhong2006［7］ 美国 338/335 40.2±10.8 39.6±10.8 261/77 250/85 200～800 2～8 92.9±19.7 92.1±17.5 8周 ①②③④⑦Harvey2006［11］ 美国 135/154 40.24±10.50 39.85±10.82 105/30 117/37 200～800 2～8 67.36±18.76 71.09±20.76 8周 ①McEvoy2007［10］不清楚 134/133 23.9±22.6 25.0±23.0 92/42 99/34 100～800 0.5～4 74.2±15.15 73.0±15.94 52周

表2 纳入研究的方法学质量评价

图2 治疗后两组PANSS差值的Meta分析

图3 治疗后两组因缺乏疗效的终止治疗率的Meta分析

2.3.2 安全性 1）无法耐受的终止治疗率：共纳入5个RCT［6－10］。固定效应模型Meta分析结果显示，喹硫平组由于无法耐受的终止治疗率与利培酮组比较，差异无统计学意义［RR＝1.18，95%CI（0.90～1.53），P＝0.23］（图4）。2）不良事件－嗜睡发生率：共纳入5个 RCT［6－10］。固定效应模型 Meta分析结果显示，喹硫平组嗜睡情况较利培酮组大，差异有统计学意义［RR＝1.29，95%CI（1.11～1.50），P＝0.000 9］（图5）。3）不良事件－失眠发生率：共纳入4个 RCT［6，8－10］。固定效应模型 Meta分析结果显示，喹硫平组失眠率较利培酮组小，差异有统计学意义［RR＝0.75，95%CI（0.62～0.91），P＝0.004］（图6）。4）不良事件－性功能紊乱发生率：共纳入3个 RCT［6，9，10］。随机效应模型 Meta分析结果显示，两组性功能紊乱比较差异无统计学意义［RR＝0.73，95%CI（0.50～1.06），P＝0.09］（图7）。5）不良事件－锥体外系反应发生率：共纳入4个RCT［6－7，9－10］。随机效应模型 Meta分析结果显示，喹硫平组与利培酮组在产生锥体外系反应上，差异无统计学意义［RR＝0.56，95%CI（0.25～1.29），P＝0.18］（图8）。

2.3.3 实验室指标 总共分析3个指标：血糖、甘油三酯、催乳素。共纳入3个 RCT［6，9－10］，异质性检验均P＜0.000 01（图9、10、11）。

图4 治疗后两组因无法耐受的终止治疗率的Meta分析

图5 治疗后两组不良反应－嗜睡发生率的Meta分析

图6 治疗后两组不良反应－失眠发生率的Meta分析

图7 治疗后两组不良反应－性功能紊乱发生率的Meta分析

图8 治疗后两组锥体外系反应的Meta分析

图9 治疗后两组实验室指标－血糖的Meta分析

图10 治疗后两组实验室指标－甘油三酯的Meta分析

图11 治疗后两组实验室指标－催乳素的Meta分析

3 讨论

喹硫平、利培酮均为非典型抗精神病药，利培酮用于临床时间较长，疗效基本明确。本系统评价表明，喹硫平治疗精神分裂症的效果不如利培酮，但安全性相当，且其治疗过程中因效果不明显的终止治疗率高于利培酮，但PANSS改变量同质性检验发现其异质性显著，从而削减了对利培酮有效性程度的证明。就安全性而言，第一，从患者无法耐受而终止治疗的情况来看，使用两类药物的终止治疗率差异无统计学意义，表明喹硫平的安全性与利培酮相当。第二，从不良事件发生情况来看，喹硫平使用者嗜睡情况较利培酮严重，而利培酮使用者则表现出较多的失眠症状，两者可以相互伪证。第三，从性功能紊乱方面来看，筛查的数据主要包括两个方面：性欲亢进与性欲减退、性功能障碍，但无法明确两类药物对性功能造成影响的具体方向。另外，由于催乳素水平的增高可造成性欲减退、性功能障碍等，因而此类比较可以从催乳素水平进行，但是已有研究对催乳素的数据分析存在异质性。可能的原因是Stroup等［9］的 RCT 为 Lieberman等［6］所做的二期试验，即第一期治疗无效后排除原用药，重新分配，并未完全的随机化，故而产生影响。锥体外系不良反应中，McEvoy等［10］试验对产生锥体外系不良反应的病例无总数，而是报的个别项（数据小的没报告），有可能造成偏倚；另外各个RCT的纳入标准虽相似，但McEvoy等［10］做的是症状典型的急性期患者，与其他要求相对稳定期的患者相比，其基线水平存在差异，从而影响分析结果。此外，各个RCT的测量节点不一致，有8、12、52周，甚至18个月的，资料的异质性较大，也影响了分析。

本研究只纳入了6个RCT，数量较少，尽管有多中心试验，但多为美国试验，虽然人种并不单一，但无中国、日本等地的RCT进入，意味着亚裔、非裔等人群对数据影响并不显著，绝大多数欧洲人群的数据可能对亚洲、非洲的人群并不具有指导意义。

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