糖尿病肾病的诊断和防治—中国糖尿病肾病诊断和治疗的专家共识解读

胡仁明

复旦大学附属华山医院

糖尿病肾病的诊断和防治—中国糖尿病肾病诊断和治疗的专家共识解读

胡仁明

复旦大学附属华山医院

Diagnosis and Management of Diabetic Nephropathy

胡仁明 教授、医学博士、博士研究生导师，复旦大学内分泌糖尿病研究所所长，复旦大学附属华山医院内科资深教授；中华医学会糖尿病学分会委员、糖尿病微血管并发症学组组长，亚洲糖尿病微血管并发症研究学会主席，中国胰岛功能研究组副组长，上海市医师协会理事，上海市糖尿病学会微血管并发症学组组长。

我国已是世界第一糖尿病大国，也是糖尿病肾脏病变大国。近几年我国糖尿病肾脏病研究论文的数量和质量明显提高：2014年全球发表有关糖尿病肾病的论文1528篇，其中美国发表733，我国居第二（303），日本第三（136）。但是我国糖尿病导致肾功能衰竭而透析的比例还在快速增长。因此，我们还需加强对糖尿病肾病防治的研究，特别是加强糖尿病早期肾病的筛查，为此，中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组组织内分泌和肾脏专家起草“糖尿病肾病诊断和治疗的专家共识”并在2014年11月中华糖尿病杂志发表。在起草共识的过程中，不少同行专家提出了建议和不同的看法，借此机会笔者就有关问题谈谈认识。

糖尿病肾病的定义、筛查和诊断

（一）糖尿病肾病的定义

糖尿病肾病是由糖尿病引起的肾脏损伤，以往用DN（diabetic nephropathy）表示，2007年美国肾脏病基金会（NKF）制定了肾脏病生存质量指导指南[1]，简称NKF/KDOQI。该指南建议用DKD（diabetic kidney disease）取代DN。2014年美国糖尿病协会（ADA）与NKF达成共识，认为DKD是指由糖尿病引起的慢性肾病，主要包括肾小球滤过率（GFR）低于60 ml·min-1·1.73m-2或尿白蛋白/肌酐比值（ACR）高于30mg/g持续超过3个月。

（二）筛查早期糖尿病肾病的方法和指标

1 白蛋白尿

虽然微量白蛋白尿的增加不仅反映肾小球和肾小管功能的损伤，同时也反映全身血管内皮的损害，在其他代谢性慢性低度炎症疾病（如动脉粥样硬化、肥胖等）及一些免疫性疾病（风湿性关节炎）者微量白蛋白尿也增加，笔者认为微量白蛋白尿可能是慢性低度炎症的指标。但是微量白蛋白尿仍然是糖尿病肾病常用的最早期的临床监测指标之一，也是糖尿病肾病治疗效果判断的主要指标。研究结果显示，微量白蛋白尿正常高值也有临床参考价值。许多因素可增加微量白蛋白尿，如发热、感染等。

2 微量白蛋白尿/肌酐比值（ACR）

除非大量蛋白尿或严重肾功能损伤的患者，通常肌酐以恒定的速度经肾脏通过尿液排出，所以尿肌酐与尿量密切相关，采用尿肌酐做校正可去除尿量对尿白蛋白

排泄量的影响，因此ACR能更正确地反映肾功能的状态。大多数指南提倡测定ACR。

表1 慢性肾病的肾功能分期

3 肾小球滤过率（GFR）

研究证实GFR与糖尿病肾病的严重程度及肌酐密切相关，提示GFR反映糖尿病肾病的病变程度优于白蛋白尿。经典的GFR测定为同位素测定，现多采用血浆肌酐计算的方法（eGFR), 如改良的MDRD。许多国家的指南都建议每年糖尿病患者检测eGFR。eGFR不仅应用于CKD的分类，且广泛地作为判断药物对肾脏毒副作用的指标，因此受到临床医生的青睐。

4 病理检查

糖尿病主要引起肾小球病变，表现为肾小球系膜增生、基底膜增厚和K-W（Kimmelstiel-Wilson）结节等，是病理诊断的主要依据。糖尿病还可以引起肾小管间质、肾微血管病变，如肾间质纤维化、肾小管萎缩、出球动脉透明变性或肾微血管硬化等，这些改变亦可由其他病因引起，在诊断时仅作为辅助指标。既往2型糖尿病导致的肾脏损害参考1型糖尿病所致肾损害分为5期，每期在病理上有一定的特征。Ⅰ期：肾小球高滤过，肾脏体积增大；Ⅱ期：间断微量白蛋白尿，患者休息时晨尿或随机尿白蛋白与肌酐比值(ACR)正常（男＜2.5mg/mmol，女＜3.5mg/mmol），病理检查可发现肾小球基底膜（GBM）轻度增厚及系膜基质轻度增宽；Ⅲ期：早期糖尿病肾病期，以持续性微量白蛋白尿为标志，ACR为2.5～30mg/mmol（男），3.5～30mg/mmol（女），病理检查GBM增厚及系膜基质增宽明显，小动脉壁出现玻璃样变；Ⅳ期：临床糖尿病肾病期，显性白蛋白尿，ACR＞30mg/mmol，部分可表现为肾病综合征，病理检查肾小球病变更重，部分肾小球硬化，灶状肾小管萎缩及间质纤维化；Ⅴ期：肾衰竭期。糖尿病肾病为慢性肾脏病变的一种重要类型。病理检查在排除非糖尿病性肾病时具有重要参考价值。以下情况应考虑非糖尿病肾病：糖尿病病程较短；单纯肾源性血尿或蛋白尿伴血尿；短期内肾功能迅速恶化；不伴视网膜病变；突然出现水肿和大量蛋白尿而肾功能正常；显著肾小管功能减退；合并明显的异常管型。鉴别困难时可以通过肾穿刺病理检查进行鉴别。

（三）糖尿病肾病的诊断

1 慢性肾脏病（CKD）

2007年美国肾脏病专家提出了CKD的概念、临床诊断和分型，ADA随后建议糖尿病者需每年检测CKD。CKD反映了各种原因导致的肾脏损伤，因此对于筛查糖尿病肾病具有重要价值。临床华山研究组研究证明CKD3期病人中20%～30%微量白蛋白尿正常。CKD1-2期病人可能微量白蛋白尿增加，但是GFR正常。[2]因此可以理解CKD的优势在于综合了微量白蛋白

尿和GFR测定的长处。所以糖尿病者每年必须检测白蛋白尿及EGFR并评估CKD。表1为CKD分期。

表2 糖尿病肾病临床诊断

2 糖尿病肾脏病（DKD，表2）

2007美国肾病专家基于白蛋白尿和视网膜病变是否存在提出了DKD的临床诊断，即2型糖尿病者大量白蛋白尿或微量白蛋白尿并发视网膜病变者可诊断DKD，美国糖尿病协会(ADA)于2014年发布专家共识[3]认同上述DKD的概念和诊断。中国专家经过多次研讨，基于慢性肾病CKD G3a-5期的2型糖尿病患者中正常白蛋白尿者占20%～50%，GFR与2型糖尿病肾病病理分级（2010年Tervaert分级标准）呈线性负相关，认为GFR联合糖尿病视网膜病变可增加诊断效能，其诊断的患者中部分为尿白蛋白正常。GFR是CKD分期诊断的主要依据，因此我们在编写共识时提出了DKD诊断的新方案：2型糖尿病并发视网膜病变及任何一期CKD即可考虑DKD的诊断。新诊断方案鼓励加强eGFR和CKD的筛查，有利于早期糖尿病肾病的诊断和防治。

3 DKD是否应该替代DN

两者均反映糖尿病所导致的肾脏病变。依据1型糖尿病的白蛋白尿的状况，提出DN的分型和诊断并一直延用至今。DN的主要不足之处是仅依赖白蛋白的排量来诊断和分型，而忽略了GFR及其它微血管并发症的参考价值。因此笔者认为DKD应该替代DN，当然在此之前需探讨和完善DKD诊断的标准，要排除其他原因导致肾损伤。

糖尿病肾病的生活方式干预

近期研究证明控制多种危险因素(降糖、降脂、降压并注意生活干预后) 糖尿病肾病发展至肾功能衰竭的比例明显下降,生存率明显增加。因此，在糖尿病肾病早期对患者饮食、运动、用药进行指导，使患者掌握糖尿病肾病的相关知识，自觉采取健康生活行为能明显地减少和延缓糖尿病肾病的发生。体育锻炼和饮食疗法是糖尿病肾病治疗的两大基石。忽视这两样，仅使用任何药物那么不可能成功控制住病情。

（一）医学营养

合理计划饮食 低盐、低蛋白、低胆固醇、低脂肪饮食是糖尿病肾病的饮食原则。

（1）总能量和碳水化合物的摄入：总能量控制在每天每公斤体重125.5～146.5kJ，但肥胖的2型糖尿病患者需适当限制热能(总热量摄入可比上述推荐量减少1046～2092kJ/d)，直到达到标准体重。在控制总热能的基础上，合理分配糖、脂肪和蛋白质的比例。糖类应占总能量60%～70%；限制脂肪(包括植物油)，使其占总热能的20%～25%；蛋白质占总热能的15%～20%。适当增加一定量的膳食纤维，能增加食物的黏稠度，有助于延缓胃排空速度，延缓葡萄糖的吸收，有利于改善餐后血糖浓度，减少高胰岛素血症。

（2）蛋白质摄入：高蛋白摄入(超过总热量20%)与轻度肾损伤糖尿病患者中肾功能的下降[4]、糖尿病合

并高血压患者中微量白蛋白尿的发展相关联。因此糖尿病肾病患者应避免高蛋白饮食，严格控制蛋白质每日摄入量，不超过总热量的15%。微量白蛋白尿者每千克体重应控制在0.8～1.0g，显性蛋白尿者及肾功能损害者应控制在0.6～0.8g，但大量蛋白尿（＞3g/d）患者，则要适度增加蛋白的摄入量，每千克体重应控制在1.0～1.5g或以上，以免发生营养不良，加速肾损害进展。透析患者由于透析时丢失一部分氨基酸、多肽和少量血液，所以透析患者的蛋白摄入量要比非透析患者多，一般以每日每千克体重1.2～1.5g左右为好，并应选择50%以上的高级蛋白食物，如鱼、瘦肉、牛奶、鸡蛋等。低蛋白饮食能减少尿蛋白排泄及改善蛋白质代谢，降低肾脏高灌注、高滤过代谢的病理损害，减少胍类物质的形成，减轻微血管损伤，减轻胰岛素抵抗，改善脂肪代谢等，对糖尿病肾病患者产生较好的预后。

（3）脂肪摄入：长期高脂饮食可导致肾小球胶原纤维的增生，促进炎症的发生、发展以及全身脏器的损伤。当糖尿病并发肾病时，由于脂代谢紊乱，血脂水平升高，加速肾动脉硬化的发生和发展，因此，必须严格控制脂肪的摄入量，一般控制在每天每公斤体重0.6g，约占每日总热量的20%～25%（包括烹调用油和食物中所含的脂肪）或更低。尽可能选用花生油、大豆油、葵花籽油及橄榄油等富含不饱和脂肪酸的植物油，但每日植物油的摄入也应控制在50g以下。美国胆固醇教育计划推荐由脂肪提供的能量不超过总量的30%，其中饱和脂肪与多聚不饱和脂肪分别提供的能量不超过10%，剩余的由单不饱和脂肪提供，同时每日饮食摄入胆固醇不超过0.3g，血清低密度脂蛋白升高时，饱和脂肪酸小于总能量的7%，避免进食胆固醇及饱和脂肪酸含量高的食物，如硬果类（花生、瓜子、核桃、开心果等），胆固醇摄入少于0.2g。

（4）钠盐摄入：WHO在正常人群推荐的食盐摄入量为6g/d，糖尿病肾病时，每日食盐的摄入量应在3g以下，同时酱油也不能摄入过多，6ml酱油约等于1g盐的量。不但要限制烹调用盐，同时还应避免所有含盐量高的食物，如腌制品、熏干制品、咸菜等。

（5）维生素、微量元素摄入：糖尿病肾病患者应注意补充水溶性维生素，如维生素C、维生素B等，尤其是有周围神经病变者应多食含B族维生素的食物。同时应多摄入牛奶等含钙丰富的食物，以防肾脏损伤时维生素D3的合成能力减退，影响钙的吸收。根据化验结果对待含钾食物，每日尿量大于1500ml和血钾正常时，不必限制钾的摄入，可以随意选择蔬菜。高血钾时，适当限制含钾高的食物，每日低于1500～2000mg。慢性肾衰患者的肾功能受损，引起血磷升高，高磷血症进一步损害肾脏，并继发低血钙、甲状旁腺功能亢进。所以，应避免摄入含磷丰富的食物。低磷有助于延缓肾衰的进展，防止甲状旁腺功能亢进，饮食中应避免含磷较高的食物，如动物内脏、坚果等。

（二）科学规律运动

长期以来对肾病患者多倾向于限制其运动，这是因为急性运动会导致肾血流量和肾小球滤过率下降，使肾病患者的肾脏病变进一步恶化。但是近年来许多研究证明运动训练对改善慢性肾病患者的心血管功能、高血压、高脂血症及贫血有一定的好处，而且还能增加这些患者的最大耗氧量，增强体力，提高其营养状况和生活质量。流行病学研究显示缺乏体育锻炼是慢性肾脏疾病和有关并发症发生发展的独立危险因素。在对糖尿病、高血压、心血管疾病患者的研究中，缺乏运动的人患慢性肾脏疾病的风险比对照组高10倍。早期的研究表明，长期游泳运动训练能减轻肾损害模型的尿蛋白排泄量，从而延缓肾损害的进展。通常，在肾脏疾病的早期，血生化异常出现之前，身体适应性就已经下降，而到了透析阶段达到最低点。慢性肾病（CKD）2～3期的65岁以上患者，增加运动可以使肾损害降低37%。慢性肾病3～5期的患者，长期缺乏运动，以及血透期间要求保持休息的姿态，大约占据500～800h/年，这种不运动状态使得患者的运动能力进一步降低，肾功能也更加低下，导致这类患者，尤其是终末期肾衰竭患者生活质量的下降和病死率增加。研究表明，在透析期间，进行适当的锻炼可以提高生活质量，增加睡眠质量，减轻身体疼痛或厌食症，产生积极有益的效果并且减少抑郁症状的发生。

糖尿病肾脏疾病患者运动干预的主要目标是提高生

理储备能力，增强肌肉力量和减少身体功能的局限性(或尽可能长时间阻止病情恶化)，减少慢性肾病症状出现的次数以及降低慢性肾病症状的严重程度，预防心血管并发症。许多临床研究显示运动训练对于降低终末期肾衰竭患者的心血管危险事件发生，改善炎症及内皮功能都有好处。同时，运动训练有利于提高这些患者的体力及生活质量，改善糖脂质代谢。运动训练使慢性肾脏病患者骨骼肌纤维数量显著增加,肌肉力量和强度呈现不同程度的改善。在终末期肾脏病患者，有氧运动能有效改善肌肉萎缩及肌纤维肥大，从而改变终末期肾脏病患者的肌肉耐力及最大运动能力。

由于大多数慢性肾病患者都伴随有心血管和代谢性疾病，在开始运动之前，首先应该常规评估患者的运动能力、心血管危险因子及身体机能等，必要时需进行运动试验和心肺功能试验，检测心电图、心率、血压、最大耗氧量和血乳酸水平，这样有利于设定适于不同患者的个体化的运动训练方案。每周3次或3次以上的长期低至中等度运动强度的有氧运动训练对慢性肾病患者是安全有效的，方式应以步行和踏车等为主。开始时以相对低运动强度持续10～20min，逐步根据耐受性增加运动强度和持续时间，以免运动导致受伤及训练中断。

总之，慢性肾脏病患者运动康复训练首先旨在恢复进行日常活动的能力，然后逐渐增加功能容量使得慢性肾脏病患者在日常活动中不过早感到疲劳。建议终末期肾脏病患者在透析前进行康复训练，选择个体化的运动模式、运动强度和时间，持之以恒的进行，才能获得最大、最持久的临床益处。关于长期运动的肾保护作用的机制还不是很明确，可能是通过改善系统高血压及肾小球内高血压，改善糖脂质代谢等从而对抑制肾功能的恶化起到了重要的作用。

综上所述，对于糖尿病肾脏病患者给予必要的饮食运动干预，能延缓糖尿病肾病的发展。但如何在实施饮食疗法的同时避免营养不良的发生，实施运动干预的同时避免引起骨骼肌肉的损伤、心律失常、心肌缺血等不良心血管事件的发生，这需要医生、护士、营养师、患者及患者家属的共同参与。

（三）戒烟

吸烟不仅是糖尿病发生的危险因素，也是糖尿病肾病发生和发展的独立危险因素，所以糖尿病肾病患者必须戒烟。

糖尿病肾病的药物防治

糖尿病肾病的防治分为三个阶段：第一阶段为糖尿病肾病的预防，对重点人群进行糖尿病筛查，发现糖耐量受损或空腹血糖受损的患者，采取改变生活方式、控制血糖等措施，预防糖尿病及糖尿病肾病的发生。第二阶段为糖尿病肾病早期治疗，出现微量白蛋白尿的糖尿病患者，予以糖尿病肾病治疗，减少或延缓大量蛋白尿的发生。第三阶段为预防或延缓肾功能不全的发生或进展，治疗并发症，出现肾功能不全者考虑肾脏替代。在糖尿病肾病防治过程中需要降糖、降脂、降压等。

（一）控制血糖

糖尿病肾病患者的血糖控制目标应遵循个体化原则。

糖化血红蛋白（HbA1c）不超过7%，对中老年患者，HbA1c控制目标适当放宽至不超过7%～9%。由于慢性肾病患者的红细胞寿命缩短，HbA1c可能被低估。在CKD 4～5期的患者中，用果糖胺或糖化血清白蛋白反映血糖控制水平更可靠。另外各种降糖药应根据eGFR调整用量（表3）。一般而言，大部分降糖药在CKD3a之前应用是安全的，少数降糖药（如那格列奈、瑞格列奈、利格利汀等）在CKD5病人应用无需减量。

（二）控制血压

糖尿病患者血压控制目标为140/90mmHg，对年轻患者或合并肾病者血压控制目标为130/80mmHg。本共识暂不推荐应用该类药物作为糖尿病肾病的一级预防，也不推荐联合使用ACEI和ARB。降血压药物调整剂量参考见表4。

（三）血脂控制

糖尿病肾病患者血脂干预治疗切点：血LDL-C＞3.38mmol/L（130mg/dl），甘油三酯（TG）＞

2.26mmol/L（200mg/dl）。治疗目标：LDL-C水平降至2.6mmol/L以下（并发冠心病将至1.86mmol/L以下），TG降至1.5mmol/L以下。尽管目前有证据表明两药合理联用是安全的，但除非特别严重的混合性血脂异常，一般应单药治疗；必要时谨慎联合，但剂量应小；两药分开时间服用；他汀类和贝特类联用时，首选非诺贝特。安全应用降血脂药物参见表5.

表3 降糖药物剂量调整参考

表4 降血压药物调整剂量参考

表5 降血脂药物调整参考

（四）其他治疗

（1）微循环扩张剂

胰激肽原酶肠溶片有改善微循环作用，主要用于微循环障碍性疾病，如糖尿病引起的肾病、周围神经病、视网膜病，脑出血及其他出血性疾病的急性期禁用。

（2）羟苯磺酸钙可用于糖尿病性微血管病变：视网膜病及肾小球硬化症（基-威氏综合症），严重肾功能不全需透析的患者应减量。

（五）探索中药和中西医结合治疗糖尿病肾病

（1）中药抽提物（如大黄酸、雷公藤甲素等）

（2）中成药（如血栓通胶囊、金水宝等）

上述制剂在临床应用过程中已获得较好的疗效，并在获取更强的循证医学依据。

（六）开发针对糖尿病肾病发病机制的药物

（1）抗AGE药物Pyridorin

（2）抗纤维化类药物舒洛地昔

（3）内皮受体拮抗剂阿曲生坦。

1 KDOQI. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease[J]. Am J Kidney Dis,2007,49(2 Suppl 2):S12-154.

2 Lu B, Gong W, Yang Z, et al. An evaluation of the diabetic kidney disease definition in chinese patients diagnosed with type 2 diabetes mellitus[J]. J Int Med Res,2009,37:1493-1500.

3 Tuttle KR, Bakris GL, Bilous RW, et al. Diabetic Kidney Disease: A Report From an ADA Consensus Conference[J]. Am J Kidney Dis,2014,64:510-533.

4 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南(2013年版). 中华内分泌代谢杂志,2014,30(lO):893-942.

5 胡仁明,等. 糖尿病肾病防治专家共识,中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组,(2014年版). 中华糖尿病杂志,2014,6(11):792-801.

6 National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guideline for Diabetes and CKD: 2012 Update. Am J Kidney Dis,2012,60(5): 850-886.

7 Inker LA, Astor BC, Fox CH, et al. KDOQI US commentary on the 2012 KDIGO clinical practice guideline for the evaluation and management of CKD. Am J Kidney Dis,2014,63(5):713-735.

8 中国医师协会内分泌代谢科医师分会. 2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识. 中国糖尿病杂志,2013,21(10):865-870.

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.09.005