糖尿病肾病的诊疗思考—附病例分析

袁扬 孙子林

东南大学附属中大医院内分泌科

糖尿病肾病的诊疗思考—附病例分析

袁扬 孙子林

东南大学附属中大医院内分泌科

Thinking of Diagnosis and Treatment of Diabetic Nephropathy

孙子林 主任医师、教授、博士生导师，江苏省医学领军人才，东南大学医学院副院长，东南大学糖尿病研究所所长；欧洲糖尿病学会会员，中华医学会糖尿病学分会委员、教育和管理学组副组长，中国微循环学会常务理事兼副秘书长、糖尿病与微循环专业委员会主任委员，中国医师协会内分泌代谢科医师分会委员，中国中西医结合学会内分泌专业委员会常务委员，江苏省医学会理事，江苏省中西医结合学会常务理事，江苏省医学会糖尿病分会主任委员；BMC medicine、Diabetes and Metabolism Journal、《中华医学杂志》、《中华糖尿病杂志》、《中国糖尿病杂志》、《中华健康管理杂志》、《江苏医药》、《现代医学》等杂志编委或特邀编委；已发表论文200余篇，SCI引用论文35篇；获省部级科技进步奖6项，江苏省卫生厅新技术引进奖3项；主编或参编专著9部；主持和参与国家和省部级科研项目15项。

糖尿病肾病是糖尿病主要的慢性并发症之一，是一种较为常见的疾病，也是导致终末期肾病的主要原因之一。目前中国已有9200万糖尿病患者，1.48亿糖尿病前期患者。在西方国家，DN是导致终末期肾病的首要病因(约占35.0%)，在我国这一比例也在逐年上升。DN在1型糖尿病中的患病率约为33.0%～40.0%。2001年我国住院患者的回顾性分析显示，2型糖尿病并发肾病的患病率为34.7%。DN患者相比于正常白蛋白尿的糖尿病患者，除了高血压的发病率增高外，其视网膜病变、早发的心血管疾病、神经病变以及血脂异常也明显增加，血糖控制不良、胰岛素抵抗、左心室肥大及功能失调等发生率也会增加。因此，早期诊断和治疗DN对于提高糖尿病患者的生活质量至关重要。

发病机制

近年来临床及实验研究显示：糖代谢紊乱(糖基化终末产物的形成，多元醇通路的激活，蛋白激酶C活性增高)及肾脏血流动力学改变，在DN的发病过程中起着重要作用，同时也认为多种细胞因子的异常表达、遗传基因易感性、氧化应激等因素也有一定的作用。

病理改变

DN早期的病理特征是肾小球肥大，肾小球和肾小管基底膜增厚及系膜区细胞外基质的进行性积聚，后期为肾小球、肾小管间质的纤维化，并最终导致蛋白尿和肾功能衰竭。DN的尿白蛋白排泄增加主要是肾小球源性的。血浆中的白蛋白需要通过肾小球内皮细胞、肾小球基底膜及肾小球上皮细胞或足细胞组成的肾小球滤过屏障，才能进入尿液。肾小球囊内压增加、肾小球基底负电荷的减少、基底膜孔径的增长都促进了蛋白尿的形成。显微镜下的结构异常主要包括肾小球基底膜的肥

厚、肾小球系膜基质的蓄积，可伴有少量系膜细胞增生。系膜的扩张与肾小球滤过膜的面积成反比。因此，随着系膜区的扩张，肾小球滤过率下降，肾小管间质改变，包括小管基底膜的肥厚，小管萎缩，间质纤维化和血管硬化。邻近的肾小管细胞内蛋白质的蓄积能引起炎性反应，而导致肾小管间质的损伤。

诊断与筛查

分期

目前DN所致肾损害分为5期。Ⅰ期：肾小球高滤过，肾体积增大；Ⅱ期：间断微量白蛋白尿，患者休息时尿白蛋白排泄率(UAE)正常(＜20μg/min或＜30mg/d)，病理检查可发现肾小球基底膜轻度增厚及系膜基质轻度增宽；Ⅲ期：早期DN，以持续性微量白蛋白尿为标志，UAE为20～200μg/min或30～300mg/d，病理检查肾小球毛细血管基底膜(GBM)增厚及系膜基质增宽明显，小动脉壁出现玻璃样变；Ⅳ期：临床DN，显性白蛋白尿，部分可表现为肾病综合征，病理检查肾小球病变更重，部分肾小球硬化，灶状肾小管萎缩及间质纤维化；Ⅴ期：肾功能衰竭期。

肾功能评估

GFR是评价肾功能的主要客观指标，即单位时间从双肾滤过的血浆毫升数。同时GFR也是慢性肾脏病(CKD)分期的重要依据。其计算公式为：GFR［ml/ (min×1.73m2)]=186×[Scr(mg/dl)]-1.154×[年龄(岁)]－0.203×(0.742女性)×(1.180黑人)

鉴别诊断

以下情况应考虑非DN：①糖尿病病程较短；②单纯肾源性血尿或蛋白尿伴血尿；③短期内肾功能迅速恶化；④不伴视网膜病变；⑤突然出现水肿和大量蛋白尿而肾功能正常；⑥显著肾小管功能减退；⑦合并明显的异常管型。鉴别困难时可以通过肾穿刺病理检查进行鉴别。

筛查

糖尿病患者在确诊糖尿病后，每年都应做肾病变的筛检。最基本的检查是尿常规，检测有无尿蛋白。这种方式有助于发现明显的蛋白尿(以及其他一些非糖尿病性肾病)，但是会遗漏微量白蛋白尿。检测尿液微量白蛋白的最简单方法是测定尿中白蛋白与肌酐的比值，如结果异常，则应在3个月内重复检测以明确诊断。1型糖尿病患者起病5年后建议常规筛查尿白蛋白与尿肌酐比值，2型糖尿病则在确诊糖尿病时即开始进行筛查。由于微量白蛋白尿受到很多因素的影响，需要用尿肌酐进行纠正，推荐检测尿白蛋白/尿肌酐，而非单纯检测尿微量白蛋白。

治疗

改善生活方式

合理控制体重、糖尿病饮食、戒烟及适当运动等。

低蛋白饮食

临床糖尿病肾病期时，应实施低蛋白饮食治疗。肾功能正常的患者饮食蛋白摄入量为0.8g/(kg·d)；在G F R下降后，饮食蛋白入量为0.6～0.8 g/ (kg·d)。蛋白质来源应以优质动物蛋白为主。如蛋白摄入量≤0.6g/(kg·d)，应适当补充复方α-酮酸制剂。应用低蛋白饮食时要加强对营养状态的评估，以免引起营养不良，使得长期预后更差。

控制血糖

良好的血糖控制对于延缓DN的发生和进展十分重要。强化血糖控制可以延缓DN微量白蛋白尿期和临床蛋白尿期的进展。强化降糖治疗可有效将HbA1c降至6.5%以下，同时使新发或恶化肾病危险显著降低21.0%，新发微量白蛋白尿危险显著降低30.0%。肾功能不全的患者可以优先选择较少肾排泄的降糖药，严重肾功能不全患者应采用胰岛素治疗，宜选用短效胰岛素，以减少低血糖的发生。DN降糖药物的选择，以不加重肾损害的药物为主。在DN早期和肾功能尚可时，可选用经肾脏排泄较少的格列喹酮或非磺脲类促泌剂（格列奈类）、胰岛素增敏剂(罗格列酮或吡格列酮)，适当加用α-葡萄糖苷酶抑制剂。对于肾功能严重受损的患者应选用胰岛素，由于胰岛素的降解和排

泄均减少，容易产生蓄积，引发低血糖，因此胰岛素应从小剂量开始，最好选用半衰期短的制剂。二甲双胍禁用于GFR＜45ml/(min×1.73m2)者。

控制血压

血压目标值仍然是＜130/80mmHg。

降压药物的选择：在血压降至目标值的前提下，ACEI或ARB是目前支持证据最多的具有减少蛋白尿、肾脏保护作用的药物。使用ACEI或ARB时应尽量选用长效、双通道排泄药物；遵循逐渐加量的原则，即从小剂量开始，无不良反应后再逐渐加量；密切监测Scr及血钾的变化，用药前2个月，宜1～2周检测1次，如Scr升高在15.0%～30.0%内，继续进行常规监测；如果Scr升高30.0%～50.0%时，则需要减量或停药，每5～7d复查一次，直至恢复至30.0%以内；如果Scr升高＞50.0%，则立即停药。血钾如超过6mmol/L，临床上找不到引起高钾血症的其他因素时，应停用ACEI或ARB。用药期间应避免血容量不足（如脱水，常见于过度利尿、严重胃肠道丢失液体)及肾脏有效血容量不足(如并存心衰、部分严重肾病综合征、肝硬化失代偿等)。双侧肾动脉狭窄患者应禁用ACEI或ARB；孕妇及哺乳妇女应禁用ACEI或ARB，以免影响胎儿及婴儿的生长发育。血压控制不佳可联合使用其他降压药物。

控制血脂

控制血脂对于治疗DN也有很大意义，如无他汀药物的禁忌证，所有已罹患心血管疾病的糖尿病患者都应使用他汀类调脂药，以使LDL-C降至2.07mmol/ L以下或较基线状态降低30.0%～40.0%。对于没有心血管疾病且年龄在40岁以上者，如果LDL-C在2.5mmol/L以上或TC在4.5mmol/L以上者，应使用他汀类调脂药；年龄在40岁以下者，如同时存在其他心血管疾病危险因素（高血压、吸烟、微量白蛋白尿、早发性心血管疾病的家族史及估计的心血管疾病整体危险性增加）时，亦应开始使用他汀类药物。如果甘油三脂浓度超过4.5mmol/L，可以先用降低甘油三脂为主的贝特类药物进行治疗，以减少发生急性胰腺炎的危险性。当他汀类药物治疗后LDL-C已达标，但甘油三脂＞2.3mmol/L、HDL-C＜1.0mmol/L时，可考虑加用贝特类药物。对于无法达到降脂目标或对传统降脂药无法耐受时，应考虑使用其他种类的调脂药物。所有血脂异常的患者都应接受强化的生活方式干预治疗，包括减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入、减轻体重、增加运动及戒烟、限酒、限盐等。

控制蛋白尿

自肾脏病变早期阶段(微量白蛋白尿期)，不论有无高血压，首选肾素-血管紧张素系统抑制剂(ACEI或ARB类药物)减少尿白蛋白。

透析治疗和移植

对DN肾衰竭者需透析或移植治疗，并且DN透析要开始得早。一般GFR降至15～20ml/min或Scr水平＞5mg/dl时，就应积极准备透析治疗。

附：病例分析

病历摘要

患者秦某，男性，44岁，司机。因“眼睑及下肢浮肿，血压升高2月余”于2008-3-24入院。有高血压病史6年，血压最高220/130mmHg，间断服用“北京降压零号”治疗，血压波动在140/90mmHg左右。有2型糖尿病史3年，间断服用“格列喹酮、格列齐特”治疗，空腹血糖9～10mmol/L,餐后血糖未监测。父亲患有高血压病及2型糖尿病；母亲患有高血压病。

体格检查

P 96次/分，BP 180/90mmHg，BMI 29.4kg/ m2；营养中等，神清语利；眼睑水肿，睑结膜无苍白；双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音；心界不大，心音有力，心律齐，心率96次/分，杂音（-）；腹软，无压痛，肝脾未触及,移动性浊音（+）；双下肢Ⅱ度凹陷性水肿。

实验室检查

血糖（0,30,60,120,180min）：10.71mmol/ L，13.66mmol/L，17.31mmol/L，14.31mmol/

L，12.89mmol/L。C肽（0,30,60,120,180min）：2.4 ng/ml,3.85 ng/ml，6.46 ng/ml，5.88 ng/ ml,4.83 ng/ml。

免疫全项:IgG 6.07g/L, IgA 1.55g/L, IgM 1.87g/L, IgE 39g/L, C3 0.93g/L, IC（-）, dsDNA（-）, C4 0.4g/L, 抗Sm（-）, 抗UIRNP（-）,抗SSA（-）,抗SSB（-）,抗JO-1（-）, 抗SCL70（-）,抗Rib（-）。

甲状腺功能：T3 1nmol/L，T4 52.33nmol/ L，sTSH 4.28uIU/ml，rT3 0.21ng/ml， FT3 4.77pmol/L，FT4 8.54pmol/L，TG-Ab抗甲状腺球蛋白抗体（-），TM-Ab抗甲状腺微粒体抗体（-），TR-Ab促甲状腺激素受体抗体（+），TSI:甲状腺刺激性免疫性球蛋白（+），HTG:人甲状腺球蛋白（normal）。

超声检查

肾脏彩超：双肾体积明显增大，右肾 13.57cm×7.27 cm, 左肾 13.8×8.4cm，包膜光滑，实质增厚，皮髓质分界欠清，右肾实质厚2.42cm，左肾实质厚2.45cm。

双眼B超：右眼晶状体混浊，右眼玻璃体出血，左侧无异常。双眼视网膜中央动脉及眼动脉血流速度及阻力正常。

心脏彩超：左室肥厚，EF 64%，左室舒张功能降低，心包少量积液。

眼底检查

未见糖尿病视网膜病变改变。

病历讨论

住院医师：病例特点1.中年男性，有“糖尿病”史3年；2.未规律用药,长期血糖控制较差；3.T3、T4下降，TSH正常；TRAb、TSI（+）；4.具备肾病综合征典型表现——低蛋白血症、大量蛋白尿、水肿、高脂血症；5.眼底检查未见糖尿病视网膜病变改变。初步诊断为1.肾病综合征：糖尿病肾病？原发性肾小球肾炎？继发性肾小球肾炎待除外 2.2型糖尿病3.高血压病3级（极高危）4.甲状腺功能减退症。患者目前大量蛋白尿的原因是什么？是否需行肾活检？患者甲状腺功能异常的原因是什么？下一步治疗方案应如何完善？还请上级医师进一步指导。

主治医师A： 根据NKF-KDOQI-2007，糖尿病出现以下情况时应考虑并发其他慢性肾脏病，1.无糖尿病视网膜病变；2.GFR迅速降低；3.急剧增多蛋白尿或肾病综合征；4.顽固性高血压；5.尿沉渣活动表现（红细胞）；6.其它系统性疾病的症状或体征；7.ACEI或ARB治疗后2～3个月内GFR下降超过30%。而根据国内指南，糖尿病出现以下情况时应考虑非糖尿病肾脏病，1.糖尿病病程较短；2.不伴视网膜病变；3.在短期内肾功能迅速恶化；4.突然出现水肿和大量蛋白尿而肾功能正常；5.单纯肾源性血尿或蛋白尿伴血尿；6.合并明显的异常管型；7.显著肾小管功能减退。

目前这个患者的特点是：糖尿病病程较短（3年），眼底检查不伴视网膜病变，有肾病综合征表现，而肾功能正常，彩超示肾脏增大，皮质增厚，有肾活检指征。该患者于2008-4-2行肾穿活检病理，结果示：肾小球：肾小球细胞数增多，100-160个/球：系膜细胞增生、局灶节段系膜细胞溶解，弥漫基质增加呈K-W结节样改变；毛细血管袢开放，基膜增厚，无袢坏死；球囊壁节段增厚，偶见球囊渗出、球囊粘连，未见新月体。肾小管：上皮颗粒变性，小管囊性扩张，灶性萎缩，腔内蛋白管型。肾间质：病变重，散在炎细胞浸润，灶性聚集，中等纤维化。肾血管：小动脉壁增厚 PAS,Masson，PASM特染：未见特殊；免疫荧光：IgG++假线样沉积，IgM+，C3+点状、小块状节段分布于系膜区，Fib+分布于血管袢及节段系膜区，IgA-、C1q-。目前诊断为：1.肾病综合征：糖尿病肾病IV期；2.2型糖尿病；3.高血压病3级（极高危）；4.甲状腺功能减退症。糖尿病肾病是糖尿病主要的慢性并发症之一，是一种较为常见的疾病，也是导致终末期肾病的主要原因之一。糖代谢紊乱(糖基化终末产物的形成，多元醇通路的激活，蛋白激酶 C 活性增高)及肾脏血流动力学改变，在DN的发病过程中起着重要作用。其最终诊断有赖于肾穿

刺，分为5期。Ⅰ期：肾小球高滤过，肾体积增大；Ⅱ期：间断微量白蛋白尿，患者休息时尿白蛋白排泄率 (UAE)正常(＜20μg/min 或＜30mg/d)，病理检查可发现肾小球基底膜轻度增厚及系膜基质轻度增宽；Ⅲ期：早期DN，以持续性微量白蛋白尿为标志，UAE为20～200μg/min或30～300mg/d，病理检查肾小球毛细血管基底膜(GBM)增厚及系膜基质增宽明显，小动脉壁出现玻璃样变；Ⅳ期：临床DN，显性白蛋白尿，部分可表现为肾病综合征，病理检查肾小球病变更重，部分肾小球硬化，灶状肾小管萎缩及间质纤维化；Ⅴ期：肾衰竭期。

主治医师B:正常情况下甲状腺素从甲状腺分泌到血液以后，99%以上和血浆蛋白结合，NS时大量蛋白尿排出，甲状腺素随结合蛋白被排出。机体在NS时产生的保护性适应机制，通过减少分解代谢减少蛋白消耗，从而使血中甲状腺素浓度下降。而正常甲状腺病态综合征（ESS)是指机体在严重创伤、疾病或应激时，甲状腺在末梢的转运与代谢、TSH分泌的调节发生改变。这些改变单独或共同作用可导致血液甲状腺素浓度发生改变，但并非甲状腺本身病变所致，主要表现为表现形式：T3、FT3↓,T4、FT4正常或↓，rT3↑，TSH正常。该患者T3、FT3下降；T4、FT4下降；TSH正常；加上肾病综合征典型表现，除外自身免疫性甲状腺炎后，符合正常甲状腺病态综合征表现。目前诊断为1.肾病综合征：糖尿病肾病Ⅳ期；2.2型糖尿病；3.正常甲状腺病态综合征（ESS)。

主任医师：根据本病的临床特点，我同意以上分析，糖尿病肾病早期诊断对于预后的改善十分关键，应更加重视“亚临床期”DKD更早期诊断的研究。糖尿病肾病目前无特效药物，应立足多途径、多靶点综合治疗。主要包括：1.改善生活方式：合理控制体重、糖尿病饮食、戒烟及适当运动等。2.低蛋白饮食：肾功能正常的患者饮食蛋白摄入量为0.8g/(kg·d)；在GFR下降后，饮食蛋白入量为0.6～0.8g/(kg·d)，蛋白质来源应以优质动物蛋白为主。如蛋白摄入量≤0.6 g/(kg·d)，应适当补充复方α- 酮酸制剂。应用低蛋白饮食时要加强对营养状态的评估，以免引起营养不良，使得长期预后更差。3.控制血糖：肾功能不全的患者可以优先选择较少肾排泄的降糖药，严重肾功能不全患者应采用胰岛素治疗，宜选用短效胰岛素，以减少低血糖的发生。DN降糖药物的选择，以不加重肾损害的药物为主。4.控制血压，血压目标值是＜130/80mmHg。在血压降至目标值的前提下，尽量选用长效、双通道排泄ACEI或ARB药物；5.控制血脂；6.控制蛋白尿：自微量白蛋白尿期，不论有无高血压，首选肾素-血管紧张素系统抑制剂 (ACEI或ARB类药物) 减少尿白蛋白；7.透析治疗和移植：DN肾衰竭者需透析或移植治疗，并且DN透析要开始得早。一般GFR降至15～20ml/min 或Scr ＞5mg/dl时，就应积极准备透析治疗。

后记

依据讨论结果，给予以下治疗方案：1.强化降糖：予三餐前诺和灵R及睡前甘精胰岛素；2.降血压：硝苯地平控释片60mg Q12h、酒石酸美托洛尔片25mg Bid、甲磺酸多沙唑嗪控释片4mg QD、氯沙坦钾100mg QD；3.抗凝：低分子肝素钙6000u IH QD；4.调脂：氟伐他汀40mg QN；5.利尿：呋塞米片20mg Bid；6.改善足细胞功能，降尿蛋白：雷公藤多甙片20mg Tid。遵医嘱用药，复查相关指标: （2008.4.3 尿常规）蛋白-潜血50ery/ul；（2008.4.17 24小时尿蛋白）2.29g；（2008.4.21血白蛋白）16.4g/L；BUN 11.97mmol/L，Cr 88.3μmol/L，UA 361.5μmol/L；TC 9.93mmol/L，TG 1.38mmol/L。患者于2008.4.23好转出院，嘱其门诊随诊，定期检查肾功能。

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.09.012