高等哺乳动物LEM结构域蛋白家族的研究进展

胡清霞，高昂，曾炜佳，王妍馨，董金堂，朱正茂



高等哺乳动物LEM结构域蛋白家族的研究进展

胡清霞，高昂，曾炜佳，王妍馨，董金堂，朱正茂

南开大学生命科学学院，天津市蛋白质科学重点实验室，天津 300071

在高等动物细胞开放式有丝分裂过程中，细胞核膜会发生高度有序的周期性去组装和装配的动态变化。近年的研究结果表明是LEM家族蛋白成员通过与BAF因子相互作用介导了内核膜、核纤层蛋白以及染色体之间的相互作用。LEM蛋白、核纤层蛋白以及BAF因子直接相互作用形成的三元复合体在结构与功能上是相互依赖的，在此结构与功能上组成的网络体系是形成细胞核的一些基本生物学过程的重要条件。该复合体在调控有丝分裂M期后期和末期染色体的正常分离、有丝分裂后核膜的重组装，细胞分裂间期细胞核及核膜形态维持，调控DNA复制和DNA损伤修复，调节基因表达和信号通路以及逆转录病毒感染等方面发挥着重要的生物学功能。并且LEM蛋白相关基因的异常对核纤层疾病和肿瘤的发生发展具有重要的影响。文章主要针对LEM蛋白家族成员的结构以及功能研究进展进行了详细的综述。

LEM蛋白；核纤层蛋白；BAF；有丝分裂；核膜组装；核膜核纤层病；肿瘤发生

细胞核是真核生物细胞内最重要的细胞器，在细胞核内发生着与细胞遗传及代谢活动紧密相关的DNA复制、RNA转录和转录后加工等生命过程。核膜(Nuclear envelope)是包裹细胞核的一种双层膜结构，分为外层核膜(Out nuclear membrane, ONM)、内层核膜(Inner nuclear membrane, INM)以及两层膜之间的核膜间隙(Inner nuclear membrane space, INS)。内层核膜与外层核膜也是相互连续的膜系统，其相互连接的地方镶嵌着核孔复合体(Nuclear pore complex, NPC)，核孔的一个重要作用就是为细胞核与细胞质之间的物质交换和信息交流提供通道。外层核膜面向细胞质，与粗面内质网直接相连，上面附着大量的核糖体，因此也被认为是粗面内质网的一部分，可能参与蛋白质翻译等功能。内层核膜呈片状直接包裹细胞核，内层核膜内侧为核纤层(Nuclear lamina)，哺乳动物的核纤层主要由Lamin A、Lamin B以及Lamin C这3种核纤层蛋白构成。LaminA/C的表达具有组织与发育时期的特异性，而Lamin B在哺乳动物的所有细胞中表达。核纤层蛋白与内核膜上的其他蛋白质存在结构与功能上的相互关系。这些蛋白质主要包括一些核被膜内膜蛋白，如SUN1、LEM(LAP2-Emerin-MAN1)家族蛋白等；核孔复合体蛋白；核基质与染色质结合蛋白，如BAF等；细胞骨架结合蛋白，如Nesprin等。通过蛋白组学技术现已在3种不同类型的细胞中鉴定出约200种不同的核膜跨膜蛋白(Nuclear envelope transmembrane proteins, NETs)，如在鼠肝脏细胞中鉴定了67种NETs[1]，在鼠骨骼肌细胞种鉴定了29种NETs[2]，在人白细胞中鉴定了87种NETs[3]，但大多数核膜跨膜蛋白的功能尚不清楚。相对而言，LEM家族蛋白成员研究得比较深入。目前研究发现LEM家族蛋白成员介导了内核膜与核纤层蛋白以及染色体之间的相互作用，在维持核膜形态，调控核膜装配、DNA复制、基因转录、细胞增殖分化与凋亡等方面发挥着重要的作用。本文对高等动物LEM家族蛋白的结构及其各种生物学功能的研究进展进行了综述，以期为科研工作者对其基因新功能的挖掘以及基因功能的应用奠定基础。

1 LEM家族蛋白成员的结构域组成

已经发现哺乳动物基因组中有7个基因能编码含LEM结构域的蛋白，分别为、、、、、和。LEM结构域是一个约有40个氨基酸组成的比较保守的双螺旋结构，可以直接和BAF1 ( Barrier-to-autointegration-factor) 结合[4~9]。基因编码的蛋白在高等动物中高度保守，全长为89个氨基酸，在细胞内以二聚体结构方式来发挥功能。BAF可以与双链DNA非特异性结合，每个BAF分子含有两个DNA结合位点[10]。LEM结构域结合在BAF二聚体的中心部位，BAF的DNA结合位点的关键氨基酸残基对BAF结合LEM结构域蛋白同样重要[11]。BAF二聚体存在两种构象，当BAF二聚体与DNA结合后会促进其构象发生变化，这种变化增强了BAF二聚体与LEM结构域蛋白的亲和性。在分裂间期，LEM蛋白、Lamin A和BAF蛋白的细胞定位是相互依赖的[12,13]，而且BAF与LEM蛋白家族的互作直接受到这些蛋白自身细胞周期性磷酸化修饰的调控[14]。缺失BAF或者过表达无DNA结合能力的BAF突变体会导致LEM蛋白和Lamin A的错误定位，缺失Lamin A会导致LEM蛋白和BAF的错误定位，缺失LEM蛋白会导致BAF的错误定位[13]。BAF蛋白在染色质结构调控和染色体分离过程中具有重要功能，在有丝分离后期和减数分裂中的核膜重建过程中起关键作用。而BAF-LEM的这种交互作用在维持细胞核组织的稳态和有丝分裂后核膜的重新组装过程中起关键作用，这种交互作用将染色质和核膜有机地联系起来[15]。

多数含LEM结构域的蛋白含有一个或两个跨膜结构域，是内核膜的整合蛋白(图1)，如Emerin是一个单次跨膜的内层核膜蛋白[16]，MAN1是一个含有双次跨膜结构域的内层核膜蛋白[4]。但是LAP2蛋白家族成员LAP2a和LAP2z，以及Ankle1不含跨膜结构域，定位在胞质或核质中，并能在一定的生理或病理条件下发生蛋白转位[6,8]。而Ankle2蛋白定位在核膜与内质网上[9](图2)。在这7个编码基因中，、和基因在转录后因选择性剪接可最终形成多种不同的蛋白，发挥着不同的生物学功能。

图1 LEM蛋白家族的结构组成

LAP2含有6个异构体，6个异构体的氨基末端(1~187肽段)恒定不变，并含有一个LEM结构域，但他们的羧基末端序列不同，且只有LAP2a和LAP2z在羧基末端没有跨膜结构模序；MAN1与LEMD2含有两个跨膜结构，在MAN1的羧基末端含有一个RRM结构域，介导与R-Smads的直接互作；ANKLE1与ANKLE2均含有一个Ankyrin repeats结构域，ANKLE1没有跨膜结构域，但含有一个酶促活性的保守的GIY-YIG内切核酸酶结构域。

图2 哺乳类动物中LEM蛋白家族成员的定位模式图

LAP2a与ANKLE1蛋白能在胞质与核质中穿梭，ANKLE2定位在内质网与核被膜上，其他LEM蛋白均为核被膜内膜蛋白，包括emerin、MAN1、LEM2和一些LAP2的选择性剪接亚型等。LEM蛋白参与多种生物学过程：如参与有丝分裂染色体的分离，核膜的崩解和重建，细胞核的组装，DNA复制和DNA损伤修复，基因表达调控和信号转导，逆转录病毒的复制调控和细胞机械力传导等。ONM：外核膜；INM：内核膜；NPC：核孔。

LAP2是LEM蛋白的一员，在高等哺乳动物中，LAP2家族成员有6个。LAP2家族成员的氨基末端1~187个氨基酸序列一致，研究表明，LAP2家族蛋白的一致序列与BAF对体外的膜-染色质连接和核纤层组装是必须的[17]。在该保守区域内含有一个LEM结构域和一个LEM-like结构域，LEM结构域依赖BAF建立起与染色质之间的相互作用，而LEM- like结构域可直接与染色质之间直接相互作用[18]。LAP2b、LAP2d、LAP2e、LAP2g的羧基末端均含有一个穿膜结构域，均为核被膜内膜蛋白。

功能重叠是LEM蛋白家族成员的一个主要特点。例如，裂殖酵母中的Lem2和Man1蛋白，他们定位在内核膜上，对维持细胞核的结构稳态有至关重要的功能[19]。而在研究小鼠成肌细胞分化的机制时发现，Lem2却与emerin在调节MAPK信号通路时发生功能重叠[20]。有研究发现emerin能直接结合到Man1蛋白氨基末端的结构域上，但不知道这种互作具有怎样的生物学效应[11]。除Lamins和BAF之外，在已经发现的与emerin直接互作的18个蛋白中，Btf (BCL associated transcription factor 1)[21]、GCL (Germ cell-less)[22]和HDAC3(Histone deacetylase 3)[23]也能与其他LEM家族蛋白直接互作(表1)。

表1 与LEM家族成员直接相互作用的蛋白及其功能分类

此外，Man1蛋白含有一个RRM结构域,该结构域能够促进Man1蛋白与Smad2和Smad3结合，从而介导Man1对TGF-b信号通路活性的调节[24]。在Man1的羧基末端尾部，含有一个SRV模序，其也能介导Man1与BAF互作[11]。而ANKLE1蛋白含有一个酶促活性的保守的GIY-YIG内切核酸酶结构域，提示ANKLE1在DNA损伤修复过程中有重要功能。

2 LEM蛋白家族成员的生物学功能

LEM蛋白家族成员与Lamins以及BAF蛋白直接相互作用形成的三元复合体是核纤层的主要组成成分，其在结构和功能上组成的网络体系对细胞核内的一些基本生物学过程是必须的[15]。这种三元复合物在结构与功能上是相互依赖的，在结构方面，随机缺失其中之一，其余二者也会失去相互作用而解离；在功能方面，随机缺失该复合体的任意组分，都会导致有丝分裂染色体的分离和有丝分裂后细胞核的重组装等细胞生命活动严重异常或紊乱[13,25,26]。

LEM蛋白家族成员除了与Lamins和BAF蛋白之间直接相互作用，还与大量的其他蛋白直接或间接相互作用(表1)，从而在核膜装配、细胞机械力传导(Mechanotransduction)、信号传导和基因表达调控、核骨架(Nucleoskeleton)构成、染色质锚定(Chromatin tethering)、DNA复制和DNA损伤修复等方面具有重要的生物学功能。

2.1 LEM蛋白家族成员调控有丝分裂过程和核膜装配

在高等哺乳动物细胞的开放式有丝分裂过程中，细胞核膜的形态会发生高度有序的周期性崩解和组装的动态变化。核膜动态变化主要包括：G2/M转换过程中核膜崩解(核膜崩解伴随着核孔复合体以及核纤层解聚)；在分裂中期崩解的部分核膜组分参与染色体分离和纺锤体组装定位等；分裂后期核膜组分重新募集到染色质外周，参与子代细胞的核膜装配。核膜装配过程受到严格有序的调控，双层核膜的装配同时伴随着核孔复合体和核纤层的装配，以及核内染色质的去凝集。越来越多的证据表明，LEM结构域蛋白家族成员对有丝分裂过程和核膜崩解与组装的动态变化过程有深刻的影响。

在哺乳动物细胞有丝分裂的前期，大量的核膜蛋白和核纤层蛋白发生了磷酸化修饰，从而激发或调控它们之间的相互作用、核骨架的重组以及核膜的解聚[14,27~30]。VRK蛋白激酶家族成员在这个过程中起到了重要作用，VRK-1通过磷酸化修饰BAF，从而减弱了BAF与染色质以及LEM结构域蛋白之间的亲和力[31,32]，极大地促进了核膜的解聚。在哺乳动物细胞中过表达VRK-1可以使BAF从染色质上解离出来导致核被膜崩解[32]。

在有丝分裂过程中，不同的LEM结构域蛋白如何精确适时协同的促进核膜组装目前仍有待深入研究。目前的研究表明，在有丝分裂后期，LAP2a与BAF共定位在端粒上，在有丝分裂末期，端粒区的LAP2a和BAF的亚组分被重新定位到靠近纺锤体两极的核膜组装特定区域的染色质上形成染色体核心结构区域(Chromosomal core structure regions)[33]，大量的BAF、Lamin A和emerin被招募到此核心区域。与之不同的是，在非核心区域(Non-core regions)则富集着LAP2b、Lamin B和核纤层蛋白B受体(Lamin B receptor,LBR)，然后逐渐扩散至染色体核心结构区域[34,35]。在核心结构区域内没有核孔复合体，而在非核心区域中含有大量的核孔复合体[36]。在有丝分裂末期，核膜的重建依赖于BAF蛋白的去磷酸化。研究发现ANKLE2通过调节VRK-1和PP2A介导的BAF信号传导，即ANKLE2蛋白一方面抑制VRK-1对BAF的磷酸化修饰，同时ANKLE2又通过与PP2A蛋白的相互作用介导BAF的去磷酸化，进而控制染色质的招募和核被膜的重建[9]。

突变体BAF(G25E)不能与DNA或LEM结构域蛋白结合，导致核膜组装瓦解。LAP2b和核纤层蛋白一直分布在细胞核中，但在核膜重组装过程中LAP2a较早与染色质结合。研究发现，LAP2a和LAP2b蛋白不一样的磷酸化修饰模式提示它们在细胞核及核膜组装过程中生物学功能不同。LAP2b发生磷酸化修饰的5个位点位于LAP2家族的氨基末端一致序列区域，而这些位点在LAP2a蛋白中没有发生磷酸化修饰[28]。相反，LAP2a的羧基末端在有丝分裂过程中却被磷酸化，从而可能调控其优先与BAF和染色质的相互作用。在体外细胞核的组装实验中也发现，加入的LAP2a蛋白的羧基末端重组片段会高效紧密的结合到有丝分裂的染色体上，从而抑制了内源性LAP2a、核膜以及lamin A/C的组装[28]。

2.2 LEM蛋白在DNA复制与DNA损伤修复过程中的作用

LAP2b参与DNA复制起始的调节。在细胞分裂间期，LAP2b与HA95相互作用形成HA95-LAP2b复合物，该复合物对前复制复合体(Prereplication complex，preRC)定位到DNA复制起始位点很关键，并且可能抑制蛋白酶体对 Cdc6的降解，从而促进复制起始过程。破坏HA95-LAP2b之间的相互作用将引起泛素蛋白酶体介导的复制因子Cdc6的蛋白降解，并进而抑制复制起始，但对复制的延伸过程以及核膜的组装没有影响[37]。

如上所述，LEM-BAF交互作用在染色体分离，细胞周期调控和有丝分裂后期核膜重建过程中具有关键作用，因此BAF与LEM蛋白的功能对基因组的完整性至关重要。核酸内切酶ANKLE1是最近鉴定的一个LEM蛋白，其羧基末端含有一个酶促活性的保守的GIY-YIG内切核酸酶结构域，GIY-YIG模序广泛的存在于原核或真核生物的DNA修复酶中，如UvrC，SLX4等[8,38~41]。在哺乳动物中，ANKLE1主要在生血组织中表达。外源表达的ANKLE1蛋白能在胞质和核质间穿梭，核质内富集的ANKLE1会诱导DNA双链断裂和DNA损伤修复反应。而只有BAF同时与染色质和ANKLE1的LEM结构域结合才能激活ANKLE1的核酸内切酶活性。在线虫中的同源基因为，Lem3功能失活的突变体线虫在辐照后表现出的表型与缺失的突变体线虫辐照后的表型很相似，如发生染色体分离缺陷等[42]。有意思的是，缺失的线虫和缺失的线虫对DNA损伤也高度敏感[42]。有迹象表明人类的emerin蛋白对DNA损伤响应也有重要影响，在紫外线照射细胞数分钟内，emerin和BAF均会与DNA修复蛋白CUL4A和DDB2相互作用[43]。另外，Berk等还发现用喜树碱处理过表达突变体的Hela细胞,或者用喜树碱处理敲减表达的HeLa细胞，均会导致减少H2AX的磷酸化修饰[44]。

LAP2a参与DNA损伤修复和端粒维持过程[45]。LAP2a在细胞周期中的亚细胞定位是高度动态的，在细胞分裂间期LAP2a定位于核质中，在细胞分裂前期因核膜破裂而分散在细胞质中，在有丝分裂后期和末期LAP2a-BAF复合物定位于染色体的端粒近端区，与端粒复合体中的TRF1相互作用[45]，TRF1是能直接与端粒DNA结合的端粒结合蛋白，是保护染色体端粒稳定性的必要条件。LAP2a也与Werner解旋酶—WRN相互作用，WRN在端粒维持和DNA修复中发挥着重要的作用[46]。

最新的研究发现在C16-神经酰胺介导的自噬途径中，PRKACA能磷酸化修饰emerin的LEM结构域，该磷酸化修饰的emerin与MAP1LC3B结合后能促进自噬体的形成[47]。

2.3 Emerin与细胞机械力传导。

LINC复合体(Linker of nucleoskeleton and cytoskeleton, LINC)的主要功能有维持核膜间隙形态，将细胞机械力从核膜传导到核纤层上[48~50]。SUN结构域蛋白和nesprins蛋白是LINC复合体的主要组成成分。Emerin能直接与SUN结构域蛋白和nesprins蛋白互作[51,52]。此外，emerin还能直接与核内的肌动蛋白互作。最近的研究发现，施加在nesprin-1 蛋白上的机械力会激发细胞核的固化，在这个生物学过程中，与染色质和核内肌动蛋白不同，完整的核纤层以及emerin蛋白的作用是必须的。在机械力的作用下，emerin的Y74和Y95会被SFKs(Src family kinases，SFKs)磷酸化，磷酸化的emerin介导细胞核对张力的机械响应和适应，Y74与Y95磷酸化的emerin会进一步影响应力纤维(Stress fiber)的形成,并抑制SRF因子(Serum response factor, SRF)依赖的基因表达转录，如会抑制和等基因的转录[53]。

2.4 LAP2a和emerin参与病毒整合前复合物(Pre­integration complex, PIC)的核蛋白组装和逆转录病毒复制过程。

PIC在逆转录病毒DNA整合到宿主基因组的过程中起着关键的作用，PIC包含一个病毒DNA拷贝和一些病毒蛋白以及一些细胞蛋白如BAF[54]。在莫罗尼病毒(MoMLV)PIC中的LAP2a参与维持BAF蛋白的稳定性[55]，而在HIV-1病毒的PIC中emerin直接参与维持BAF蛋白的稳定性[56]。在有丝分裂前期，LAP2a和BAF可自由扩散在细胞质中，这使得LAP2a和BAF在细胞质中与PIC相互作用。在有丝分裂末期的早期，LAP2a和BAF在染色体的核心区域重组装，而且LAP2a-BAF复合物能与组蛋白和核小体相互作用，这可能介导PIC结合到宿主染色体上并使得逆转录病毒整合到宿主染色体上。与MoMLV病毒只感染分裂的细胞不同，HIV-1病毒已有能力感染不分裂的细胞如巨噬细胞。在这里，研究发现HIV-1病毒的互补DNA与核染色质的整合能力似乎依赖于与BAF和emerin的相互作用[56,57]，当HIV-1病毒感染缺失emerin的原代巨噬细胞时发现病毒cDNA能定位至细胞核，但不能整合到宿主的染色体上。

3 LEM蛋白家族成员与基因转录调控

LEM蛋白家族成员除了与lamins和BAF蛋白之间直接相互作用，还与大量的其他蛋白直接或间接相互作用，如Btf、GCL、Lmo7和b-catenin等(表1)，从而在基因表达调控、信号转导，在细胞及个体的生长发育、衰老和肿瘤发生过程中都发挥着重要功能。

电子显微镜观察发现高密度染色深的染色质更多地集中在内层核膜下，核外周被广泛地认为是基因沉默区[58]。研究发现核纤层及其结合蛋白可作为基因组动态变化的支架，直接与组蛋白或特定的DNA序列结合，同时还能结合组蛋白或DNA修饰酶类。HDAC3是核共抑制复合体(Nuclear co-repre­ssor complex, NCoR)的重要组分，HDAC3能直接去乙酰化组蛋白H4来促进NCoR与染色质稳定结合从而抑制基因的转录。Emerin与HDAC3直接相互作用，Emerin的多种致病性突变(S54F, Q133H, P183H, △95~99)和多个氨基酸残基位点的突变(122，145，161，179，196)均能破坏Emerin与HDAC3的相互作用。体外试验表明，emerin-HDAC3能显著的提升HDAC3的酶活性达2.5倍，提示emerin极大的促进了HDAC3依赖的基因沉默[23]。体内试验结果与体外试验结果一致，在emerin敲除的小鼠成纤维细胞和emerin敲低表达的细胞中H4K5的乙酰化水平显著升高[23]。LAP2b也可与HDAC3直接相互作用，过表达LAP2b可诱导组蛋白H4去乙酰化[59]。LAP2b-HDAC3相互作用能直接参与到调节高度有序的染色质结构，LAP2b-HDAC3在核膜绑定染色质DNA的LAD (Lam­ina associated domains)区域的生物学过程中必须[60]，LAD是基因组中大小约40Kb至15Mb的一段DNA，该区域内基因密度低，转录活性低，激活性的组蛋白修饰驻留少[60]。

Btf蛋白在DNA损伤修复[61]、细胞凋亡[62]、转录调控[63]和发育[64]中具有重要的作用。通常情况下，Btf驻留在胞质中，当细胞被诱导发生凋亡时，Btf能与MAN1或emerin相互作用并累积聚集在核膜处抑制一些基因的转录[21,65]。Btf是染色质外颗粒丛(Interchromatin granule clusters, IGCs)的组成成分，是一个mRNA剪接因子[66]。Emerin还与另一个mRNA剪接因子YT521B蛋白相互作用，但是emerin能否或者如何调节mRNA的剪接目前尚未得知[67]。

E2F是一个重要的转录因子家族，通过调节靶基因的转录活性在细胞周期、DNA复制、细胞增殖分化凋亡等多种细胞进程中发挥关键作用。转录因子DP家族与E2F结合形成E2F/DP异二聚体，能增强E2F的DNA结合亲和力和转录激活功能。GCL能与E2F/DP异二聚体的DP相互作用形成复合体，由此，LAP2b、emerin或MAN1与GCL互作将会高效的抑制E2F/DP依赖的转录启动活性[22,68,69](图3)。有研究表明缺失表达的人成纤维细胞增殖能力增强[70]。另外，与LAP2a相互作用的Rb能与E2F直接互作，从而抑制E2F介导的转录激活作用。

Emerin直接与两个能在细胞表面和细胞核内穿梭定位的信号转导分子相互作用，其中一个是b-catenin[71]，另一个是Lmo7。Emerin/b-catenin的相互作用能显著的削弱Wnt信号通路的调控作用[71]，缺失的成纤维细胞的细胞核内会积聚高浓度的b-catenin并会导致细胞的快速增殖[70](图3)。在细胞核内，Lmo7能激活、、、等基因的转录[72]，但反过来emerin与Lmo7的相互作用可以使得Lmo7从这些基因的启动子上解离，并且驱动Lmo7蛋白出核进入胞质和质膜上[73]。

MAN1在基因表达调控中同样具有重要作用。MAN1能直接结合到(调控生物钟的核心基因)的启动子上并增强其转录，这提示核周与生物节律也有重要的联系[74]。MAN1能抑制TGF-b信号通路，TGF-b信号能通过磷酸化修饰来激活转录因子Smad2和Smad3,在体外实验中，MAN1能与活化的Smad2/Smad4复合物或活化的Smad3/Smad4复合物相互作用。在细胞内，MAN1通过RRM结构域与Smad2或Smad3直接互作，同时，PPM1A能与MAN1直接互作并介导Smad2和Smad3的去磷酸化，从而阻碍Smad4识别Smad2和Smad3并最终导致TGF-b信号灭活[75](图3)。

4 LEM蛋白异常与人类相关疾病

越来越多的证据表明，细胞核外周结构的变化与人类疾病或人类健康有着密切的联系。现在已经发现多种核膜蛋白或核膜结合蛋白突变会引起一系列人类疾病。

目前已知和的突变会引发多种核纤层病(Laminopathies)。而编码LEM蛋白的相关基因突变或LEM蛋白在细胞内的转位对核纤层病的发生发展都具有重要的影响。核纤层病的一种主要类型为为肌肉相关疾病(如Emery dreifuss musculardystrophy, EDMD；Dilated cardiomyopathy, DCM等)。编码lamin A/C的基因突变引起AD/AR-EDMD(Autosomal dominant and recessive EDMD)[76]，编码emerin的基因突变引起XL-EDMD(X-linked EDMD)[77]。突变会改变emerin在细胞中的定位并使其定位至内质网上，错误定位的emerin通过调节MKL1来减弱SRF的活性，从而减少了SRF调控的基因的表达，而许多SRF所靶标的基因都对肌肉功能很关键，这些异常最终导致EDMD的发生[78]。在EDMD病人中，既有emerin的基因突变，也有Lamin A/C的编码基因突变。在DCM病人中，既有LAP2a的编码基因突变也有Lamin A/C编码基因突变。(Arg690Cys)点突变会改变LAP2a蛋白的羧基末端结构，影响LAP2a与Lamin A/C的互作并导致DCM疾病发生，但致病机制不是很清楚[79]。

图3 哺乳类动物中LEM蛋白家族成员的基因表达调控模式图

MAN1、emerin与LAP2b都能与GCL互作，从而抑制了E2F/DP依赖的转录启动活性；LAP2b与emerin都能与HDAC3互作，促使乙酰化组蛋白H4去乙酰化从而抑制基因的转录；P53，Btf与Lmo7等与LEM蛋白结合后会抑制这些转录因子介导的基因转录抑制； MAN1可以结合磷酸化修饰的R-Smads，与MAN1互作的PPM1A介导R-Smads的去磷酸化从而抑制TGF-b信号通路的转录活性；emerin可以结合b-catenin，从而抑制Wnt信号通路介导的转录活性。

MAN1的点突变或功能缺失可以引起Buschke- Ollendorf综合征，这个疾病的症状为脆弱性骨硬化以及蜡油样骨病[80]。此疾病主要由于发生了c2203C>T突变，该突变造成了羧基末端第735位的精氨酸残基突变为终止密码子，形成了一个缺失了羧基末端176个氨基酸残基的突变体。在突变体的细胞中，TGF-b信号通路异常激活，该信号通路可能参与了该疾病的调控过程，但具体的作用机制需要进一步研究。

大量研究发现在多种肿瘤中LAP2a的表达显著上调，如子宫颈癌，直肠结肠癌，乳腺癌，胰腺癌，胃癌等等[45]。且发现LAP2a的过表达与肿瘤恶性转变显著相关[45]。但是近年来研究发现LAP2a能通过激活pRb的抑制活性从而抑制细胞的增殖[45]。而且pRb和p53的失活会导致LAP2a的过表达[45]，如在宫颈癌细胞中过表达HPV病毒的E6和E7蛋白，E6和E7可以直接结合到p53和pRb蛋白上而使其失活，这将导致LAP2a的表达上调，在这些细胞中敲减E6和E7的表达，p53和pRb蛋白活性得以恢复，此时LAP2a的表达下调[45]。同样，在成纤维细胞中敲减p53的表达也会导致LAP2a的表达上调。基于此，LAP2a在肿瘤发生发展过程中的过表达的肿瘤生物学功能还有待深入研究。有趣的是，另一个可在核质与胞质中穿梭的蛋白LEM3，全基因组关联分析发现位于该基因内部的两个单核苷酸多态位点rs8100241和rs2363956与乳腺癌和卵巢癌的患病风险显著相关，但是目前尚无生物学证据表明其与肿瘤发生发展相关[81,82]。

5 结 语

高等动物的LEM蛋白在调控核膜装配，DNA复制与DNA损伤修复，逆转录病毒整合入宿主基因组和逆转录病毒复制过程以及基因转录等方面都具有重要作用。更引人关注的是，越来越多的研究发现，LEM蛋白编码基因的突变和功能异常会引起核纤层病和肿瘤。核纤层疾病有一个共同的表型特征即为细胞核结构紊乱，常染色质与异染色质定位异常。而且这种表型特征随着细胞增殖过程紊乱程度显著加重，这表明在细胞增殖过程中细胞核的去组装和再组装调控过程出现了异常。肿瘤细胞与正常细胞相比，其染色质域(Chromatin territory)是有所不同的，这同样表明肿瘤细胞在细胞增殖过程中细胞核装配出现了异常。因此，进一步研究揭示高等动物细胞核膜动态变化的内在调控机制，尤其是LEM蛋白的功能，对于研究细胞的增殖、分化和衰老等生理过程和肿瘤发生发展病理过程之间的关系具有重要意义。

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(责任编委: 岑山)

Structural and functional studies of mammalian LEM-domain proteins

Qingxia Hu, Ang Gao, Weijia Zeng, Yanxin Wang, Jintang Dong, Zhengmao Zhu

During the process of open mitosis in higher eukaryotic cells, the nuclear envelope (NE) is disassembled and reassembled with highly organized and periodical dynamic morphological changes. Recent studies demonstrated that LEM-domain protein family mediates interactions among inner nuclear membrane, nuclear lamina protein and chromatin by interacting with barrier-to-autointegration-factor (BAF). The structure and function of the ternary complex formed by LEM-domain protein, nuclear lamina protein and BAF are dependent on each other. Moreover, the network formation based on this structure and function is critical for the development of basic biological processes of nuclear, and it plays important roles in chromatin separation in late metaphase and anaphase, NE reassembly after mitosis, morphological maintenance of nuclear and NE in interphase, regulation of DNA replication and DNA damage repair, regulation of gene expression and signaling pathway, and infection of retrovirus. Mutations in genes encoding LEM family proteins have important impacts on development and progression of laminopathic diseases and tumorigenesis. This review provides a detailed summary of structural and functional studies of the LEM family proteins.

LEM-domain protein; lamina; BAF; mitosis; NE disassembly and reassembly; laminopathies; tumorigenesis

2014-10-14;

2015-01-05

国家自然科学基金面上项目(编号：81470118)和南开大学教学改革项目“遗传学本科教学激励机制的研究与实践”

胡清霞，在读硕士，专业方向：细胞生物学。E-mail: 1150724550@qq.com

朱正茂，博士，副教授，研究方向：肿瘤发生和发展的分子机制研究，核膜组装与细胞周期调控。E-mail: zhuzhengmao@nankai.edu.cn

10.16288/j.yczz.14-351

网络出版时间: 2014-12-8 11:47:44

URL: http://www.cnki.net/kcms/detail/11.1913.R.20141208.1147.003.html