羟氯喹和氟芬那酸丁酯等联合治疗多形性日光疹的疗效观察

李思彤 农祥 刘彤云 顾华 杨智 何黎

羟氯喹和氟芬那酸丁酯等联合治疗多形性日光疹的疗效观察

李思彤 农祥 刘彤云 顾华 杨智 何黎

目的 探讨羟氯喹、氯雷他定联合氟芬那酸丁酯软膏治疗多形性日光疹的疗效和安全性。方法多形性日光疹患者48例，随机分为治疗1组和治疗2组，每组24例，用药时间共8周。两组患者均口服羟氯喹200 mg，每天2次，氯雷他定每天10 mg，4周后，均改为单独口服羟氯喹每次100 mg，每天2次，再服4周，同时辅以外用药。治疗1组患者辅以氟芬那酸丁酯软膏外搽患处，每天2次，共8周；治疗2组患者辅以糠酸莫米松乳膏外搽患处，每天2次，外用2周后，改为外用氟芬那酸丁酯软膏，每天2次，再使用6周。2周为1个疗程，共4个疗程，即8周。每个疗程结束时评价两组的有效率，治疗前后评价两组患者的皮肤病总评分和红斑评分。结果 治疗1组第14、28、42、56天的总评分/红斑评分有效例数分别为0/1、3/5、12/13、19/18；治疗2组分别为1/0、4/5、12/11、20/17；两组患者各观测点有效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者治疗后总评分及红斑评分均有明显降低，与治疗前相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组均未出现严重的不良反应。结论 羟氯喹、氯雷他定联合氟芬那酸丁酯软膏治疗多形性日光疹疗效好，安全性高。外用氟芬那酸丁酯软膏治疗以红斑表现为主的多形性日光疹疗效较佳。

羟氯喹；氯雷他定；氟芬那酸；治疗结果；疗效比较研究；红斑；多形性日光疹

多形性日光疹（polymorphic light eruption，PLE）是常见的一种日光性皮肤病，在紫外线强度有显著季节性变化的温带地区多发。海拔高、纬度高的地区患病率明显高于海拔低、纬度低的地区［1］。本病好发于春夏秋季，女性多见，患者常先有瘙痒感，然后出现红斑，最后才是特征性的皮损。不同患者的皮损形态不同，对于每例患者来说，丘疹是最常见的皮损形态。虽然确切机制尚不完全清楚，但其主要机制可能是曝光部位皮肤对紫外线诱导的产物发生了迟发型变态反应［1］。研究表明，非甾体抗炎药可调节免疫功能，降低氧自由基的生成，而氟芬那酸丁酯可抑制迟发型过敏反应，预防紫外线诱导的红斑形成［2］。糖皮质激素治疗PLE有效，但因长期使用造成皮肤萎缩而限制其应用［3］，尤其对于面部皮损。目前关于口服羟氯喹联合非甾体抗炎药药物等治疗PLE的疗效与安全性尚未见报道。我们于2013年5月至2014年6月应用羟氯喹、氯雷他定联合氟芬那酸丁酯软膏治疗PLE，取得较为满意的疗效，现将结果报道如下。

对象与方法

一、对象

48例均为本科门诊诊断为PLE的患者。纳入标准：符合《临床皮肤病学》PLE 的诊断标准［1］，并排除见于暴露部位的其他炎症性和其他与光有关的皮肤病；患者能配合医师回答流行病学调查问卷［4］中的所有问题。排除标准：合并细菌、真菌感染患者；备孕、孕妇或哺乳期妇女；合并自身免疫性疾病、系统性疾病、肿瘤、接受免疫抑制治疗的患者；患有慢性病（如糖尿病、高血压、严重肝肾功能不全者）且病情不稳定或未能得到控制的患者；精神疾病患者；对试验药物禁忌证者；眼部疾病患者。中途撤出标准：受试者主动提出终止试验；因出现严重不良反应而停药或不能完成治疗及随访者。本研究经过本院医学伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

二、方法

1.一般情况：患者均有烧灼或瘙痒等自觉症状。皮损局限于暴露部位48例（皮损面积占总体表面积均＜24%，皮损主要位于面颈部，31例患者除面颈部还累及双前臂及双手背）。将所有符合条件的患者按随机分组表编号入组。随机分为治疗1组（观察组）和治疗2组（对照组），每组24例。治疗1组男16例，女8例；年龄26～69岁；病程1～180个月。皮疹类型［1］：红斑丘疹型（图 1）8 例，湿疹样糜烂型（图2）5例，痒疹苔藓样变型（图 3）3例，混和型8例。治疗2组男19例，女5例；年龄17～63岁；病程1～180个月；皮疹类型：红斑丘疹型3例，湿疹样糜烂型9例，痒疹苔藓样变型7例，混和型5例。两组患者间基本情况均具有可比性，见表1。

2.分组治疗方案：疗程开始，两组患者均口服硫酸羟氯喹（商品名纷乐，上海中西制药有限公司）200 mg，每天2次；氯雷他定（商品名毕研通，四川科创制药集团有限公司）10 mg，每天1次，连服4周。4周后停氯雷他定，羟氯喹改为100 mg，每天2次，再服4周。在口服药物的同时辅以外用药物治疗共8周。两组患者的外用药物为：治疗1组患者外搽氟芬那酸丁酯软膏（商品名布特，同联集团沈阳抗生素厂，批号20130412），每天2次，共8周；治疗2组患者外搽糠酸莫米松乳膏（商品名芙美松，浙江仙琚制药股份有限公司，批号121006）2周，2周之后改为外搽氟芬那酸丁酯软膏6周，每天2次。对糜烂、渗出皮损先用中药湿敷，待糜烂渗出收敛后再外用药物治疗。对肥厚皮损搽药后予保鲜膜封包。两组患者均在治疗时避光，嘱患者上午10时至下午3时紫外线强烈时避免外出，外出时戴遮阳帽，撑伞，着长袖衣裤等。两组患者均于第14、28、42、56天复诊1次，治疗期间记录不良反应与试验药物的相关性，患者于治疗前后检查血常规及皮肤生理功能［5］。皮肤生理功能检测采用仪器CK进行检测，患者于首诊、疗程中期和疗程结束时，检测正常皮肤及皮损处含水分量数值（W）、经皮失水量数值（TEWL）。

图1 多形性日光疹红斑丘疹型患者临床表现

图2 湿疹样糜烂型患者临床表现

图3 痒疹苔藓样变型患者临床表现

3.疗效评估标准：根据患者临床症状和体征，包括皮损面积大小（AA）、皮损浸润程度（SI）、瘙痒程度（P）和红斑由研究者进行疗效评判。总评分计算公式=AA+SI+0.4×P。AA：研究者通过视觉模拟选定评价区域内PLE累积皮损面积比的评分，按0～4分计，＜1%计0分、1%～24%计1分、25% ～49%计2分、50%～74%计3分、75%～100%计4分。SI：研究者通过触诊对皮损浸润程度评分，按0～4分计，无计0、轻计1分、中计2分、重计3分、极重计4分。P：以患者自身感觉按视觉模拟评分，按0～10计分。红斑计为0～4分，无红斑计0分、非均质轻微红斑计0.5分、均质轻微红斑计1分、暗色红斑计2分、红斑伴水肿计3分、红斑伴水疱形成计4分。改善率计算公式=（治疗前评分-治疗后评分）/治疗前评分×100%。痊愈：皮疹全部消退，无新发皮损，无瘙痒感改善率＞90%；显效：无新发皮损，瘙痒明显减轻，改善率60%～90%；进步：无新发皮损，瘙痒减轻，改善率20%～59%；无效：有新发皮损，瘙痒未减轻或加重：改善率＜20%。有效率以痊愈加显效计。有效率=（痊愈+显效）/总例数×100%。皮肤生理功能指标的改善率=（｜治疗前所测数值-治疗后所测数值｜）/治疗前所测数值×100%。

表1 治疗1组和治疗2组临床情况比较（例）

表2 治疗1组与2组患者不同治疗时间的疗效比较（例）

4.统计学分析：用SPSS17.0统计学软件和Excel进行处理，对计量资料进行t检验，计数资料进行χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。对于样本量＜40的两组，采用确切概率法计算概率，对各组治疗前后的评分，采用重复测量方差分析。

结 果

一、临床疗效评价

治疗2周后，治疗1组者总评分有效率为0，低于治疗2组患者的4.17%，但差异无统计学意义（χ2=1.021，P=0.312）；在治疗 4周、6周后，两个组的有效率差异逐渐缩小，治疗8周后，治疗1组总评分有效率为79.17%，低于治疗2组的83.33%，但差异无统计学意义（χ2=0.137，P=0.712）。治疗 1组患者的红斑评分有效例数大于治疗2组，但随着治疗时间的延长及使用药物的改变，两组有效率的差异逐渐缩小，可能提示氟芬那酸丁酯对红斑表现的疗效较快较好。两组患者治疗后总评分及红斑评分均有明显降低，与治疗前相比，差异有统计学意义（t=22.740 和 16.936，P＜ 0.05）。见表 2，3，图 4，5。

二、皮肤生理功能指标评价

治疗8周后，治疗1组与治疗2组患者W、TEWL均有不同程度改善，两组患者治疗后W值均升高，TEWL值均下降，与治疗前相比差异均有统计学意义（t=46.981和131.551，均P＜0.05）。见表4。

三、不良反应

两组患者均未发生严重不良反应。治疗1组有1例用药1 d后出现局部轻度灼热感和刺激感，可能与氟芬那酸丁酯软膏引起的皮肤刺激反应有关，继续使用其后自行缓解，未中断治疗。治疗2组有2例用药2周后出现局部轻度刺激感、色素沉着、瘙痒加重等症状，可能与芙美松刺激有关，停药1～3 d后缓解，改用氟芬那酸丁酯软膏后未再出现，不影响治疗。两组患者治疗前后血常规检测，均无异常。

讨 论

表3 两组患者治疗前后总评分及红斑评分比较

PLE的发病原因至今未明，目前认为，该病是紫外线诱发的机体对一种或多种改变的皮肤抗原产生的迟发性超敏反应［6］。国内外对PLE的治疗方法大多为在避光的基础上局部使用糖皮质激素制剂，口服抗组胺药、烟酰胺、羟氯喹，应用光化学治疗等，治疗疗效确切。羟氯喹治疗PLE的机制可能与其抗UV的保护作用、改变细胞内微环境、抑制一些细胞因子的形成、减少淋巴细胞的增殖有关［7］。氯雷他定可高选择性地与H1受体特异结合，稳定肥大细胞，抗过敏作用强［8］。糖皮质激素制剂有抗炎和免疫抑制作用，对缓解局部炎症的近期疗效较佳，糠酸莫米松为临床不含氟的糖皮质激素外用制剂，因其成分中含有二氧化肽，具有一定的避光作用，因此治疗PLE的疗效明显优于其他糖皮质激素制剂，但长期应用也会出现糖皮质激素外用药的不良反应。

图4 治疗1组治疗前（4A）后（4B）对比 图5 治疗2组混合型患者治疗前（5A）后（5B）对比

表4 治疗1组和2组患者皮肤生理功能各指标在不同治疗时间的改善情况

本研究中，外用药物主要为氟芬那酸丁酯软膏，氟芬那酸丁酯是氟芬那酸的衍生物，属于灭酸类非甾体抗炎药物，在机体内能阻断花生四烯酸生成前列腺素及白三烯等炎性介质；还可以在体内有效控制浅层皮肤细胞质内溶酶体膜的稳定，使得炎症介质和酸性水解酶不会渗透到细胞间质内，阻断炎症进一步扩散和加重，具有抗炎、止痒、止痛等作用。同时能抑制缓激肽和组胺所引起的血管通透性增加，抑制紫外线产生的红斑及对迟发型变态反应也有抑制作用［9］。吕婷等［10］研究氟芬那酸丁酯软膏对SKH-1无毛小鼠的光保护作用发现氟芬那酸丁酯对UV造成的红斑具有一定抑制作用。张莉等［11］报告，氟芬那酸丁酯治疗PLE疗效与丁酸氢化可的松相似，有效率差异无统计学意义。PLE患者暴露部位皮损的皮肤生理功能指标与正常皮肤相比较差［12］，治疗后两组患者皮损处皮肤生理功能各项指标均有显著改善。与治疗前相比，两组患者治疗后总评分及红斑评分均明显降低。结果表明，氟芬那酸丁酯软膏与羟氯喹、氯雷他定联合应用具有抗炎、抗过敏的协同作用，治疗PLE疗效好，安全性高，患者依从性较高。我们认为，氟芬那酸丁酯软膏有糖皮质激素制剂相似的疗效，又能避免外用糖皮质激素制剂的不良反应，可作为非感染炎性皮肤病外用药物的选择之一。氟芬那酸丁酯软膏外用治疗以红斑表现为主的PLE疗效更佳。

声明 试验口服及外用药物均由沈阳同联医药有限公司提供

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2014-09-22）

（本文编辑：吴晓初）

Therapeutic effects of hydroxychloroquine combined with butyli flufenamatum ointment and other drugs for the treatment of polymorphous light eruption:a comparison study

Li Sitong,Nong Xiang,Liu Tongyun,Gu Hua,Yang Zhi,He Li.Department of Dermatology,First Affiliated Hospital of Kunming Medical University;Institute of Dermatology and Venereology of Yunnan Province;Engineering Research Center of Yunnan Province,Kunming 650032,China

He Li,Email：drheli2662@126.com

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of hydroxychloroquine combined with butyli flufenamatum ointment and other drugs for the treatment of polymorphous light eruption（PLE）.MethodsA total of 48 patients with PLE were randomly and equally classified into group 1 and group 2.Both groups took hydroxychloroquine 200 mg twice a day and loratadine 10 mg per day for the initial 4 weeks,then took hydroxychloroquine 100 mg twice a day alone for another 4 weeks.Group 1 also topically applied butyli flufenamatum ointment twice a day during the 8 weeks,while group 2 applied mometasone furoate cream twice a day for the first 2 weeks followed by butyli flufenamatum ointment twice a day for another 6 weeks.Each treatment cycle lasted 2 weeks,and both groups

4 cycles of treatment.Patients were evaluated for the response rate at the end of each cycle,and for the total symptom score and erythema score before and after the 8-week treatment.Statistical analysis was carried out usingttest,chi-square test,Fisher′s exact test and repeated-measures analysis of variance with the SPSS17.0 software.ResultsOn day 14,28,42 and 56,the total score improved in 0,3,12 and 19 patients in group 1 respectively,and in 1,4,12 and 20 patients in group 2 respectively;the erythema score improved in 1,5,13 and 18 patients in group 1 respectively,and in 0,5,11 and 17 patients in group 2 respectively.No significant difference was observed between the two groups in response rates at any of the above four time points（P＞0.05）.Both the total score and erythema score significantly decreased after the 8-week treatment in both groups compared with the pretreatment scores（bothP＜0.05）.No serious adverse reaction was observed in either of the two groups.ConclusionsHydroxychloroquine combined with loratadine and butyli flufenamatum ointment shows high efficacy and safety for the treatment of PLE.Topical butyli flufenamatum ointment is highly effective for the treatment of PLE,especially for PLE cases mainly presenting with erythema.

Hydroxychloroquine;Loratadine;Flufenamate acid;Treatment outcome;Comparative effectiveness research;Erythema;Polymorphic sun light eruption

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.06.008

教育部2013年度“创新团队发展计划”（IRT13067）；云南省高层次人才培养计划（L-201211）

650032昆明医科大学第一附属医院皮肤科，云南省皮肤性病研究所，云南省工程技术研究中心

何黎，Email：drheli2662@126.com