有机化学教学中通过多样性导向合成概念培养学生发散性思维

那日松，刘 佳，刘炳杉

（1.河南农业大学 植物保护学院；2.河南农业大学 现代实验技术（管理）中心，河南 郑州 450002）

有机化学教学中通过多样性导向合成概念培养学生发散性思维

那日松1,2，刘 佳1,2，刘炳杉2

（1.河南农业大学 植物保护学院；2.河南农业大学 现代实验技术（管理）中心，河南 郑州 450002）

培养学生的创新能力是我国教育改革的核心问题，本文探讨了如何通过多样性导向合成的概念教学培养化学相关专业学生的发散性能力，并通过经典科研实例加强学生思维能力、开阔学生眼界与思路、掌握科学的方法，从而逐步提高高校学生科研创新能力.

多样性导向合成；化学教学；化学制药工程；发散性思维；创新能力

有机化学是一门重要的基础科学，在现代制药工程、精细品化学合成、生物技术等领域发挥着重要的作用，在大学教育中一直受到高校和社会的关注和重视[1].在科学技术飞速发展的今天，社会对高校教育的要求也逐渐提高：学校不仅要进行化学知识的传授，还要注重学生思维品质的培养，培养具备创新能力的新时代人才[2].如何利用化学教学培养高校学生创新能力和提高发散性思维能力是一个重要的议题.本文主要探讨如何通过多样性导向合成的概念教学，达到开阔学生眼界和培养学生发散性思维的目的.

1 现代有机化学发展与发散性思维的关系

现代社会经济、信息和技术的高速发展迫切需要科技创新，从而推动高校培养具有创新能力的人才.例如制药行业，就是一个特殊而重要的高新技术领域，新药研发具有投资大、风险高、周期长、回报率高的特点.目前每开发一种新的化学药物，往往需要筛选上万的化合物，花费数亿美元，历时十几年.随着我国加入WTO，国内的新药研究从仿制为主，向开发具有自主知识产权新药的进行战略转移[3].同时近年来国际专利保护法规的完善和改进，世界各大医药公司me-too药物的产权纠纷不断[4].当前在国内外新药和农药开发中面临的一个重要问题：如何高效的获得独立知识产权的全新药物分子.只有设计多样性的分子获得具有全新结构的活性化合物，才能有效避免现有专利保护的范围，这需要新药研发工作者和企业具备比以往更强的科技创新能力[5].

创造性思维的最主要的特点是发散性思维[6]，是界定创新能力的主要标志之一.发散思维，也被称为辐射思维，是不受固定思维模式的束缚，从多种角度出发，产生多种针对当前问题的解决方法，从而达到“意料之外，情理之中”的境地.合理利用发散性思维，产生独立知识产权的全新药物分子，是目前解决药物开发核心问题的一剂良药.制药行业的发展促使高校化学教育培养具有发散性思维能力的新型人才.同传统的逆合成策略不同，多样性导向合成策略是一种发散性的概念和策略，实现培养学生发散性思维的目的.

2 多样性导向合成的简介

2.1 多样性导向合成的概念

多样性导向合成策略在2000年由Schreiber提出[7]，从单一的起始原料出发，以简便易行的方法发散性地合成结构多样、构造复杂的化合物库，并进行生物药理学筛选[8].目的是通过“高通量”的方式产生结构多样性的小分子化合物库.筛选目标也不只针对某一类特定的生物靶标，而是为多种靶标寻找有效的配体.因此多样性导向合成策略自提出以来被广泛应用于新药研发之中[9].

2.2 多样性导向合成的特点

它的合成策略不同于逆向合成分析法，属于一种正向合成分析法，在合成过程中发散性的引入多样化的官能团，构建多样性的分子骨架，达到最大可能的分子多样性：具有多手性中心、多官能团、立体化学结构多样性、化合物骨架多样性.

2.3 多样性导向合成的优点

相对于传统合成和高通量筛选，这种方法的优点在于：

A高效：由小分子出发，通过简单操作得到大量分子多样性的小分子化合物，提高药理学筛选的效率；

B分子多样性：通过建立骨架多样、构造复杂、立体化学丰富的化合物库，在一定程度上保持了天然产物以及先导化合物的相关活性信息，而且产生的母环结构具有多样性，有利于发现独立知识产权的药物分子；

C靶标多样性：由于骨架的多样性，有利于发现具有生物相关性的新靶点.

3 多样性导向合成在化学教学中的应用

多样性导向合成往往采用一个多反应位点的中间体，通过不同的反应条件，高效的实现不同的骨架结构.当决定了一个合适的初始原料，就需要通过发散性的思维，将现有的知识融会贯通，从而实现各个反应位点之间的选择性反应.

以抗肿瘤药物MARPIN的开发为例：

2011年，Huryn等人选择以中间体1为初始原料，合成了几类骨架多样性的并环类化合物[10].化合物1含有联烯和炔的结构，具备多个反应活性中心，从而引入了多种不同的官能团，以前的常规方法往往无法引入这类官能团.这些制备骨架多样性的方法随后被应用于匹兹堡大学化学方法学与化合物库发展中心的多个库的建立，筛选并发现了MARPIN，一种细胞周期检测点激酶ATR和ATM的通路抑制剂，有望基于这类化合物开发出高效的抗肿瘤药物.

图1

在反应R1中，联烯炔1与六羰基钼反应，炔与联烯的近端双键发生选择性的Pauson-Khand反应，得到四氢吡咯并环戊烯酮2.反应R2中，联烯炔1在5%铑催化下，炔与联烯的远端双键的发生选择性环羰基化反应得到三烯3.反应R3通过控制过渡金属催化剂，利用相同的Rh（I）催化剂，加入三苯基膦与AgBF4，通入一氧化碳，通过串联反应一步得到四氢吡啶并环戊烯酮4.反应R4不需加入任何催化剂，联烯炔1在250℃下微波反应15分钟，得到分子内[2+2]环加成反应产物二环[4.2.0]辛二烯5.最后，反应R5改变化合物1中的炔烃为烯烃，利用Rh（I）催化剂，产生相应的四氢氮杂卓.这个实例中，最终将中间体通过5类反应合成出5种不同骨架的化合物，并通过药理学实验筛选出高活性的抗肿瘤先导化合物.

通过这个实例的学习，让学生对化学知识进行了学习，例如经典Pauson-Khand反应，并且通过不同条件强化这个对反应的理解；以及[2+2]环加成反应；串联反应；微波反应等.在了解反应的基础上，同时加深了对目前制药行业前沿研究的了解，有助于将来科研和工作发展.不同于逻辑性的逆合成分析，多样性导向合成策略开阔了学生的思路，有助于发散性思维的培养.

4 结语

多样性导向合成法是一种发散性思维方法，需要以丰富的有机化学知识作为基础.因此，在教学初期，应注意循序渐进，配合拓展相应的基础化学知识讲解，循循善诱，反复练习，并且和逻辑性的逆向合成法比较学习，最终将化学知识融会贯通.同时，还可以设置课堂讨论环节以及总结，例如可以先进行逆向分析，回溯最初原料，再由最初原料发散出更多分子多样性的化合物.讨论各种方法的优势与缺陷，讨论每条路线的优缺点，如何选择一个优秀的初始原料，最终的目标产物的活性预测等等.

通过将多样性导向合成概念的引入化学教学过程是一种的新的尝试，利用新理论和知识体系，提高学生分析问题、解决问题的能力，一方面为制药、农药等化工领域培养应用型的创新化工人才，另一方面为高速发展的化学学科培养具有创新能力的科研人才.

〔1〕李好样.提高有机化学教学效果的方法 [J].化学教育,2014,35(12):14-16.

〔2〕李英俊,孙淑琴,于世钧，等.有机化学实验教学改革与创新人才培养[J].实验室研究与探索,2003,22(1):25-27,30.

〔3〕凌良元.新药开发现状及趋势[J].时珍国医国药,2005（04）: 362-363.

〔4〕何建军,胡隆菊.新药开发与知识产权保护[J].学会,2002（08）:55-57.

〔5〕罗红梅.我国制药企业新产品开发策略研究[D].沈阳药科大学,2005.

〔6〕孔庆新,孔宪毅.试论创造性思维的定义、特点、分类、规律[J].科学技术与辩证法,2008,25(2):25-31.

〔7〕SCHREIBER SL.Target-orientedanddiversityoriented organic synthesis in drug discovery[J].Science (Washington,D C),2000,287(5460):1964-9.

〔8〕HAJDUK P J,GALLOWAY W R J D,SPRING D R.Drug discovery:A question of library design[J].Nature(London,United Kingdom),2011,470(7332): 42-43.

〔9〕张健,张启虹,王晓晨,姚其正.药物合成策略的近期发展[J].药学进展,2008（10）:433-440.

〔10〕HURYN D M,BRODSKY J L,BRUMMOND K M,et al.Chemical methodology as a source of smallmolecule checkpoint inhibitors and heat shock protein 70(HSP 70)modulators[J].Proceedingsofthe National Academy of Sciences of the United States of America,2011,108(17):6757-6762.

G642

A

1673-260X（2015）09-0262-02

河南省科技发展计划项目（142102110050）；河南省教育厅科学技术研究重点项目（14A210027）