超声波促进手性双酰基氧化膦的合成

章佳安，姚 刚，金小红

（湖北科技学院 药学院，湖北 咸宁 437100）

光学活性聚合物在分子识别、不对称催化及手性分离等方面具有广泛的应用前景［1-2］.在聚合物的主要合成方法当中，尽管阴离子和配位聚合对聚合物的立体结构能够进行有效调控［3］，但这些聚合方法对单体和试剂纯度要求高，且一般需无水无氧的操作条件；而自由基聚合则具有操作简单，对单体和试剂纯度要求相对较低的优点.OKAMOTO等首先报道了通过在非手性单体的聚合体系中添加手性诱导剂，从而实现了螺旋选择性自由基聚合［4］.

与热引发的自由基聚合相比，光引发的自由基聚合可在室温或低于室温下进行，这有利于一些热不稳定的功能性单体的聚合［5］.酰基氧化膦作为一类广泛使用的光引发剂，它主要包括单酰基氧化膦和双酰基氧化膦两种基本结构.在紫外光照射下，酰基氧化膦吸收光能，发生羰基-膦酰基的α-解离产生2种活性自由基，从而引发乙烯基类单体的自由基聚合［6］.上述工作表明，合成得到的（-）-双（薄荷基甲酰基）薄荷基氧化膦（BMMPO）在自由基光聚合中已显示出了一定的螺旋诱导活性［7］.其中，中间体薄荷基膦金属盐的制备至关重要，它亦是用于合成手性膦不对称催化剂的重要前体物质［8］.

由薄荷基二氯化膦制备薄荷基膦金属盐过程中，一般采用在三甲基氯硅烷存在下，用LiAlH4先将薄荷基二氯化膦还原成薄荷基膦，再将其与丁基锂进行还原锂代反应［9］.然而，该方法路线较长，原料成本高，反应条件苛刻，且形成的薄荷基膦具有刺激性气味.上述工作是在催化剂萘的存在下，将薄荷基二氯化膦直接与剪细的金属锂丝在室温下强烈搅拌反应制得薄荷基膦二锂盐［7］.本文作者将针对该步合成工艺做进一步改进，即由价格便宜的金属钠代替金属锂，利用超声波技术将金属钠制备为分散均匀的微米级钠粒［10］，再将其与薄荷基二氯化膦直接搅拌反应得到薄荷基膦二钠盐，进一步降低成本.BMMPO的合成总路线如图1所示.

图1 BMMPO的合成路线Fig.1 Synthesis route of BMMPO

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Avance 400MHz型核磁共振仪（德国Bruker公司）；341LC Polarimeter型高精度自动旋光仪（美国Perkin-Elmer公司）；Vario EL型元素分析仪（德国Elementar公司）；THD-2011D型超声波发生器.L-薄荷醇（化学纯）；薄荷基甲酰氯参照文献［11］方法制备；薄荷基二氯化膦（4）参照文献［12］方法制备；金属钠（化学纯）；甲苯在N2气保护下用二苯甲酮作指示剂，加入钠回流至溶液呈蓝色后蒸馏使用；其他试剂均为市售分析纯试剂.

1.2 实验步骤

1.2.1 薄荷基膦二钠（5）的合成

在N2气保护下，将3.2g（0.14mol）切成片状的金属钠加入到带有机械搅拌和恒压滴液漏斗装置的100mL三颈瓶中.向反应瓶中注入40mL无水甲苯，加热至钠成熔融状态，并搅拌约15min成颗粒状钠珠.将混合物转移到超声波中粉碎20min形成含微米级钠粒的悬浊液.室温下，边搅拌边向悬浊液中缓慢滴加由6.5g（0.027mol）薄荷基二氯化膦（4）和10mL无水甲苯组成的混合液.滴加完毕，继续搅拌反应2h，得到一种棕黄色悬浊液.在N2气保护下将上层清液转移至另一容器中密封保存，待作下步反应.

1.2.2 BMMPO的合成

在N2气保护下，向装有机械搅拌和恒压滴液漏斗装置的250mL三颈瓶中加入上述制备的薄荷基膦二钠（5）的甲苯溶液（-10℃）.搅拌下自恒压滴液漏斗向反应瓶中滴加由12.1g（0.06mol）薄荷基甲酰氯和25mL无水甲苯组成的混合液.滴毕，继续在-10℃搅拌反应30min，再升至室温搅拌反应1.5h，得到一种橘黄色的乳状液.减压蒸出溶剂，将固体残渣转移至另一带有磁力搅拌装置的三颈瓶中，向其中加入25mL甲苯溶解固体残渣.将此混合液降温至0℃，磁力搅拌下向其中滴加3.2g（0.028mol）30%H2O2的溶液，滴加完毕，再升至室温继续搅拌2h.向混合液中加入20mL蒸馏水，搅拌混匀后静置分层.有机层先用10%碳酸氢钠溶液洗涤，再用饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸镁干燥.过滤，将滤液部分减压蒸馏除去溶剂，残渣经柱层析分离（洗脱剂：V石油醚∶V乙酸乙酯＝10∶1）得到淡黄色油状物7.9g，产率56%2.5，THF）.

1H NMR（400MHz，CDCl3，TMS）δ：3.38（dt，J＝2.0，8.0Hz，2H），2.50～2.42（m，1H），2.28（d，J＝12.0Hz，1H），2.20（d，J＝12.0Hz，1H），1.71～1.63（m，14H），1.57～1.41（m，4H），1.28～1.17（m，2H），1.11～0.99（m，3H），0.96～0.79（m，20H），0.76～0.62（m，9H）；13C NMR（100MHz，CDCl3，TMS）δ：220.6（C＝O，d，J＝38Hz），218.4（C＝O，d，J＝37Hz），53.9，53.8，53.6，53.4，42.7（d，J＝7Hz），42.3，39.6，39.1，37.9，37.1，35.6（d，J＝2Hz），34.3，34.2，34.0，33.3，33.2，32.8，32.5，30.5（d，J＝3Hz），28.2，28.1，24.9，23.4（d，J＝7Hz），22.4，22.2（d，J＝4 Hz），21.7，21.5（d，J＝5Hz），16.6，16.0，15.5；31P NMR（162MHz，CDCl3）δ：31.33.Anal.cald.for C32H57PO3（%）：C，73.80；H，11.03.Found：C，73.88；H，11.15.

2 结果与讨论

2.1 光引发剂的表征

在光引发剂BMMPO分子结构中，由于手性薄荷基的存在，整个分子没有对称因素，因此，该光引发剂分子具有光学活性，其比旋光度为-235°.由于光引发剂分子中含有2个薄荷基甲酰基和1个薄荷基，故在13C NMR中总的信号 峰 为32.两个羰基碳的信号峰分别在220.6和218.4.同时，由于P、C原子间的耦合，光引发剂分子结构中的两个羰基碳原子均发生了裂分.在磷谱中，磷原子的化学位移为31.33.核磁及元素分析结果证明了其结构的正确性.这同时也说明了利用超声辐射制备薄荷基膦二钠（5）中间体的路线可行.

2.2 BMMPO的对比合成

在BMMPO的合成过程中，当其他反应条件都相同时，文中对薄荷基二氯化膦的还原取代反应进行了对比实验.即薄荷基二氯化膦直接由颗粒状钠珠还原取代后，所得薄荷基膦二钠盐依次经偶联、氧化反应得到的BMMPO产率为23%，比旋光度＝-235°（c＝2.5，THF）；而将颗粒状钠珠经超声粉碎制备形成微米级钠粒后，薄荷基二氯化膦经此钠粒还原取代，随后经偶联、氧化反应得到的BMMPO的产率上升到56%.对比合成实验，唯一的操作差异是对颗粒状钠珠是否进行了超声粉碎.经超声粉碎制备微米级钠粒的反应结果使得目标产物的产率得到大幅度提高，这说明超声辐射促进了中间体（5）的形成.其原因可能是由于超声粉碎制备的钠粒分散均匀且更精细、钠金属的活化度更高，从而有助于钠参与的金属化合物的形成［13］.

3 结论

综上所述，以L-薄荷醇为原料，经过系列反应合成得到了产率为56%的手性酰基氧化膦—（-）-双（薄荷基甲酰基）薄荷基氧化膦（BMMPO）.通过超声波技术制备薄荷基膦二钠的手性膦中间体，缩短了反应路线，降低了成本，具有潜在的工业应用价值.

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