鞘内注射右美托咪定联合吗啡对晚期恶性肿瘤患者镇痛的效果

刘 涛

癌性疼痛是影响晚期恶性肿瘤患者生活质量的重要因素之一。吗啡是癌症第三阶段镇痛的常用药物。常规用药途径有口服和静脉给药。但这两种途径用药量较大，药物不良反应较为严重，且易于产生吗啡耐受。近年来，鞘内给药途径逐渐受到多数学者的认可。但随着鞘内吗啡用量的增加，皮肤瘙痒、恶心、呕吐、尿潴留、呼吸抑制和药物耐受等不良反应也随之增加。因此，局麻药、钙通道阻滞剂、胆碱酯酶抑制剂、α 2受体激动剂等药物相继被尝试联合吗啡应用于鞘内。我院于2011年2月至2015年1月选取42例晚期恶性肿瘤患者进行鞘内注射右美托咪定联合吗啡进行镇痛的对照研究，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取42例要求行鞘内镇痛的门诊和住院患者。所有患者均为口服吗啡剂量＞200 mg/24 h，仍表现为中～重度疼痛(VAS≥4分)，无法忍受药物不良反应的晚期恶性肿瘤患者。所有入选患者均签署知情同意书。排除标准:①凝血功能障碍或有其它鞘内镇痛禁忌证;②心电图提示心动过缓(心率＜60次/分)、Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞;③不能配合进行镇痛效果评估;④对右旋美托咪定或吗啡过敏。

所选取病例中男性23例，女性19例，年龄32～71岁，体重45～67 kg，VAS评分4～9分，生活质量评分1～3分。胃癌8例，胰腺癌2例，胆管癌8例，卵巢癌4例，肾癌3例，直肠癌6例，乳腺癌3例，肺癌8例。主要表现为剧烈的胸部、腹部或盆腔疼痛。其中有6例患者合并有神经性疼痛。

1.2 方法

1.2.1 观察方法 记录入选患者的性别、年龄、体重、原发肿瘤类型和分期等一般资料。记录疼痛部位、类型和程度及口服吗啡剂量。疼痛类型根据临床诊疗指南所指定的诊断标准分为躯体性、内脏性和神经性疼痛。疼痛程度采用疼痛视觉模拟评分法(visual analogue scale，VAS)评定。采用 Spitzer评分法(spitzer quality of lifeindex，SQLI)进行生活质量评定并记录其评分。

1.2.2 实验方法 鞘内注射埋入式输注系统为B.Braun公司生产的Celsite输注系统。手术方法:根据疼痛部位选取穿刺节段，用Tuohy穿刺针穿刺进入蛛网膜下腔，将导管插入Tuohy穿刺针，导管伸进蛛网膜下腔时回抽细探针，将Tuohy穿刺针拔出，保持导管不动，导管通过皮下隧道与输液壶相连，一般选定季肋部为输液壶的埋入位置，在选定位置埋入输液壶，将其缝合固定在筋膜上，缝合皮肤。外接南通人先公司生产的PCA电子泵起始电子泵参数设定:持续剂量为0.1 ml/h，单次量0.5 ml，锁定时间5 min，每小时上限设定(术前口服吗啡量的1/300)。

采用随机数字的方法将患者随机分为2组:A组:鞘内注射0.4 mg/ml吗啡。B组:鞘内注射1 μg/ml右美托咪定+0.4 mg/ml吗啡。初始鞘内给药剂量以吗啡剂量为标准设定为原口服用药量的1/300，随后进行滴定，即前一日需自行追加镇痛药物的患者，增加吗啡用量0.1 mg/天。至VAS≤3分或出现无法耐受的不良反应，并持续3天吗啡用量无增加。最后一日吗啡用量记为吗啡的有效剂量。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效评价指标 ①记录入选后、鞘内注射吗啡和鞘内注射右美托咪定联合吗啡期间疼痛评分、满意度以及生活质量评分。疼痛评分采用VAS评分:0分为无痛，10分为极度疼痛。满意度采用0～10分:0分为极度不满意，10分为非常满意。生活质量评分采用Spitzer评分法。②记录入选后、鞘内注射吗啡期间和鞘内注射右美托咪定联合期间有效吗啡剂量。

1.3.2 安全性评价指标 观察并记录获得满意镇痛后瘙痒、便秘、尿潴留、小便困难、恶心、呕吐、幻觉、嗜睡、呼吸抑制、低血压、高血压和心动过缓等不良反应。其中呼吸低于10次/min记为呼吸抑制，心率低于入选后的20% 或低于60次/min记为心率减慢，收缩压低于90 mmHg或低于入选后80%记为低血压，收缩压高于140 mmHg或高于入选后120%记为高血压。必要时对患者呼吸循环采取干预措施，如仍不能恢复正常，则停止试验。

1.4 统计学分析

采用SPSS 17.0软件进行统计分析，组间比较采用t检验，计数资料采用行×列表资料的χ2检验，等级资料采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者一般情况比较

2组患者性别、年龄、原发肿瘤类型和分期等一般资料、疼痛部位、类型及入选后(鞘内给药前)口服吗啡剂量差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。全部入选患者均顺利完成试验。

表1 2组患者一般资料、疼痛部位、类型及入选后口服吗啡剂量的比较(n=21，±s)

表1 2组患者一般资料、疼痛部位、类型及入选后口服吗啡剂量的比较(n=21，±s)

50 ±2.3 50 ±3.1 1.2 0.4性别(男/女)12/9 11/10 1.2 0.4体重/kg 55 ±3.4 55 ±3.1 1.4 0.8原发肿瘤类型/例胃癌 4 4 1.1 0.3胰腺癌 1 1胆管癌 3 5卵巢癌 2 2肾癌 2 1直肠癌 4 2乳腺癌 2 1肺癌 4 4疼痛部位/例胸部 8 9 1.7 0.6腹部 8 7盆腔 5 5疼痛类型/例躯体 8 9 1.7 0.6内脏 10 9神经 7 7入选后口服吗啡剂量t P年龄/岁指标 A B/mg 253 ±34.5 254 ±32.3 1.1 0.3

2.2 疗效指标比较

2组患者入选后的疼痛评分(VAS)、满意度评分和生活质量评分无统计学差异(P＞0.05)。鞘内镇痛后2组患者的这3项指标均优于入选后(P＜0.05)，且B组患者的数据较A组更佳(P＜0.05)。B组的有效吗啡剂量较A组少(P＜0.05)。见表2。

表2 2组患者疼痛评分、满意度、有效吗啡剂量计生活质量评分的比较(n=21，±s)

表2 2组患者疼痛评分、满意度、有效吗啡剂量计生活质量评分的比较(n=21，±s)

注:*与入选后比较存在差异，P＜0.05。

指标 A B t/χ2P疼痛评分入选后 6.3 ±1.3 6.2 ±1.5 1.3 0.50鞘内镇痛后 3.4 ±0.5* 2.8 ±0.4* 2.4 0.03满意度入选后 3.4 ±1.5 3.4 ± 1.6 1.4 0.30鞘内镇痛后 6.7 ±1.8* 7.5 ±1.6* 2.3 0.03有效吗啡剂量/mg 8.2 ± 0.2 5.2 ±0.1 3.0 0.02生活质量评分入选后 3.2 ±0.7 3.2 ±0.7 1.0 0.80鞘内镇痛后 4.2 ±1.4* 7.2 ±0.9*3.5 0.01

2.3 安全指标比较

2组患者鞘内注射后便秘、恶心、呕吐、幻觉的发生率小于入选后(P＜0.05)，瘙痒的发生率高于入选后(P＜0.05)。鞘内注射后B组患者嗜睡、心动过缓的发生率高于入选后，也高于A组患者(P＜0.05)。而鞘内注射后B组患者便秘、恶心、呕吐、瘙痒的发生率低于A组患者(P＜0.05)。见表3。

3 讨论

吗啡作为癌痛第三阶段镇痛一线药物，其镇痛效果确切，临床常用于晚期恶性肿瘤患者的镇痛。常规的口服和静脉用药剂量较大，常因患者无法耐受药物不良反应而达不到最佳镇痛剂量。近年来，鞘内注射吗啡已经证实是切实可行的给药方法［1-3］，其理论依据为人体外周组织、脊髓背角、中脑、导水管周围灰质、中缝大核、延髓头端腹侧髓质、丘脑和大脑皮层都分布有阿片受体［4］。鞘内注射吗啡可越过血脑屏障渗入脑脊液直接与脊髓内μ受体结合发挥镇痛作用。部分阿片类药物经静脉丛吸收，可激发内源性阿片肽释放，从而发挥镇痛作用［5］。持续泵注给药可以取得持续稳定的药物浓度，避免波峰和波谷现象，获得连续稳定的镇痛效果［6］。但随着鞘内注射阿片药物剂量的增加，皮肤瘙痒、恶心、呕吐、尿潴留、呼吸抑制和药物耐受等不良反应也随之增加［7］。因此，许多学者尝试在鞘内加入布比卡因［8-9］、可乐定［10］等药物。新型 α2 受体激动剂右美托咪定对受体具有高选择性，临床证明具有镇痛、镇静和抗焦虑的作用，且半衰期短，是相对安全可靠的药物。鞘内注射右美托咪定通过抑制脊髓背角 p38MAPK的表达［11］进行镇痛。多项研究表明［7，12-15］，右美托咪定鞘内注射具有镇痛作用。所以本研究采用右美托咪定与吗啡联合用于鞘内镇痛，希望能减少吗啡用量，从而减少阿片类药物的不良反应，达到最佳镇痛效果，提高患者生活质量。

表3 2组患者不良反应的比较(例，%)

本研究所选取的患者均为晚期恶性肿瘤患者，且已使用口服吗啡镇痛，但镇痛效果不佳，患者难以耐受吗啡不良反应，因此可以判断入选的所有患者在入选前的吗啡用药量偏小。在入选后选择初始吗啡剂量时，按目前认为的鞘内用药量为口服药量的1/300，以患者的口服吗啡剂量为参考，不会造成初始剂量大于实际所需药量的现象。试验证明，所有患者均需在初始吗啡剂量的基础上增加药量方可达到理想镇痛效果。

依据本研究结果，右美托咪定联合吗啡进行鞘内镇痛较单纯应用吗啡镇痛所需吗啡药量要小(P＜0.05)，可减少吗啡用量30%以上，这与既往研究结果相符［12-15］。本研究显示，由于吗啡用量的减少，相比较于口服用药，鞘内镇痛减少了大多数不良反应的发生率(P＜0.05)。右美托咪定联合吗啡在便秘、呕吐、恶心和皮肤瘙痒方面优于单纯吗啡(P＜0.05)，其原因除了吗啡用量减少以外，可能与右美托咪定的镇静作用有关。也正是由于右美托咪定有较强的镇静作用，因此用药期间患者嗜睡的发生率高于口服吗啡和鞘内单纯应用吗啡(P＜0.05)，但大多数患者并不认为这种程度的嗜睡影响他们的生活质量。本研究右美托咪定联合吗啡组的患者有2例发生了心动过缓。患者在入选前均经过筛选，已经剔除了心动过缓及房室传导阻滞的病例。这2例心动过缓发生在鞘内应用右美托咪定后，考虑为右美托咪定的并发症。2例患者心率均波动在55～60次/分，血压波动未超过试验设定范围，患者无不良主诉，因此未予干预。

本研究中，随着鞘内镇痛的恶心和呕吐发生率显著降低，患者的满意度和生活质量都较口服用药有较为明显的改善(P＜0.05)，且以右美托咪定联合吗啡组更佳(P＜0.05)。而镇痛效果较口服用药改善更为明显(P＜0.05)，同样以联合用药组更佳(P＜0.05)。

值得注意的是，小便困难和尿潴留发生率并没有随着吗啡用量减少而减少，表明鞘内镇痛本身对排尿功能可能存在一定影响，这与刘红军等［7］的研究结果相符。而皮肤瘙痒的发生率鞘内给药高于口服给药，其原因不明，可能与药物的首关效应有关。

综上所述，鞘内注射右美托咪定联合吗啡可以有效减少吗啡用量，增强吗啡镇痛效果，减轻吗啡镇痛耐受作用。对于采用常规口服或静脉应用吗啡镇痛达不到良好效果，或无法忍受吗啡不良反应的患者，此种方法仍可取得良好镇痛效果，且不良反应发生率更低。与鞘内单纯应用吗啡相比较，右美托咪定联合吗啡在减少吗啡用药量、减轻不良反应方面也具有一定的优势，是临床用药的一种选择，更适用于需要大剂量应用吗啡且无右美托咪定相关禁忌证的病例。

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