低剂量溴隐亭在难治性多囊卵巢综合征不育患者治疗中的助孕疗效观察

李文媛 韩玉芬 王志勇 王瑜 李丽 周广义

(濮阳市妇幼保健院生殖医学中心 河南濮阳 457000)

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是育龄期女性常见的生殖内分泌和代谢功能紊乱性疾病之一，在无排卵不孕症患者中的发病率为30% ～60%[1]。枸橼酸氯米芬(CC)是临床上公认的一线促排卵药物，但是仍有15% ～20%的PCOS患者用药后仍持续无排卵，接近30%的患者出现卵泡黄素化未破裂综合征，妊娠率仅35% ～40%，有些学者称之为难治性 PCOS[2]。针对这类患者，濮阳市妇幼保健院生殖医学中心采用小剂量溴隐亭辅助难治性PCOS患者促排卵，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 本研究收集2013年2月至2014年1月在濮阳市妇幼保健院生殖医学中心就诊的难治性PCOS不育症患者76例，其中原发不孕29例，继发不孕47例。所有患者在助孕前均以达英－35、二甲双胍进行预处理治疗2～3个周期，并于月经周期第2～4天，上午9～11时休息30 min后空腹抽肘静脉血测定血清促卵泡生成素(FSH)、促黄体生成素(LH)、睾酮(T)、雌二醇(E2)、泌乳素(PRL)均在正常范围。女方检查排除生殖系统畸形，经子宫输卵管造影或腹腔镜检查证实双侧输卵管通畅，肝肾功能、甲状腺功能及空腹血糖正常，优生四项、自身免疫性指标阴性，无高血压病史。男方精液常规分析结果参照第5版《人类精液检查与处理实验室手册》[3]标准均在正常范围。

1.2 诊断标准 PCOS诊断参照2003年5月欧洲人类生殖和胚胎学会和美国生殖医学会鹿特丹会议提出的诊断标准[4]。符合以下标准中的两条:①无排卵或稀发排卵;②高雄激素血症的临床和(或)生化表现;③卵巢多囊改变:超声提示一侧或双侧卵巢直径2～9 mm的卵泡≥12个，和(或)卵巢体积≥10 ml。并排除其他高雄激素疾病，如先天性肾上腺皮质增生、库兴综合征和分泌雄激素的肿瘤。难治性PCOS诊断标准[5]:①CC促排卵治疗3个周期以上而无优势卵泡发育;②CC/人绝经期尿促性腺激素(HMG)促排卵治疗2个周期以上多个卵泡同时发育并排卵障碍。具备上述两项中任意一项者即可诊断为难治性PCOS。

1.3 病例分组 将76例患者随机分组。治疗组38例，年龄24～35岁，平均(28.29±3.22)岁;病程1～5 a，平均不育年限(3.18±1.23)a。助孕前预处理后FSH值范围8.79～6.12 U/L，平均(7.23±0.60)U/L。对照组38例，年龄23～34岁，平均(28.58±3.12)岁;病程1～4 a，平均不育年限(3.11±1.11)a。助孕前预处理后 FSH值范围8.98～6.23 U/L，平均(7.11±0.68)U/L。

1.4 研究方法

1.4.1 治疗组 38例患者在月经周期的第3天促排卵同时服用溴隐亭1.25 mg，1日1次。促排卵方案为人绝经期尿促性腺激素(HMG)+人绒毛膜促性腺激素(HCG)，用药第7天开始由专人进行卵泡监测，采用美GELOIQ5pr型实时超声诊断仪，阴道探头频率5 MHz，了解卵泡大小和卵泡数、子宫内膜发育情况，并根据卵泡发育情况调整HMG剂量，若出现尿LH峰或最大卵泡直径 ＞18 mm时，注射 HCG 5 000～10 000 IU诱发排卵，如单侧卵巢有3个卵泡直径＞16 mm时，为避免产生卵巢过度刺激综合征(OHSS)放弃应用HCG，改用醋酸曲普瑞林注射液0.1 mg。嘱患者于注射 HCG后24～48 h内性生活两次，或进行宫腔内人工授精(IUI)助孕。48 h后B超监测证实有排卵，肌注黄体酮注射液进行黄体支持治疗。14 d后测定血清HCG确定是否生化妊娠;若生化妊娠则在排卵后28 d行阴道B超示宫腔内见孕囊回声及原始心血管搏动确定为临床妊娠，停止服用溴隐亭。若助孕失败可于下次月经周期重复上述治疗，可连续进行3个周期。

1.4.2 对照组 38例患者未服用溴隐亭，其余治疗方案同治疗组。

1.5 统计学处理 采用SPSS 13.0软件进行统计学分析。依据资料情况采用t检验或χ2检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 两组年龄、不育年限、预处理后FSH值比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 两组一般情况比较(±s)

表1 两组一般情况比较(±s)

组别 n 年龄/岁 不育年限/a 预处理后FSH/(U/L)38 28.29 ±3.22 3.18 ±1.23 7.23 ±0.60对照组 38 28.58 ±3.12 3.11 ±1.11 7.11 ±0.68 t治疗组0.40 0.29 0.79 P 0.69 0.76 0.43

2.2 助孕疗效 治疗组38例患者共70个助孕周期，有19个周期获得临床妊娠。对照组38例患者共98个助孕周期，有11个周期获得临床妊娠。治疗组与对照组相比，成熟卵泡数明显增多(P＜0.05)，卵泡成熟时间明显缩短(P＜0.05)，HCG注射日子宫内膜明显增厚(P＜0.05)，临床妊娠率显著增高(P＜0.01)，流产率则显著降低(P＜0.05)。见表2。

表2 两组助孕疗效比较

3 讨论

部分PCOS患者平时泌乳素水平基本正常，但是在月经周期中或促排卵过程中会出现一过性高泌乳素血症[6－7]。异常分泌的泌乳素可干扰下丘脑—垂体—卵巢轴的正常功能。①直接抑制下丘脑促性腺激素释放激素的合成和分泌，减弱垂体对促性腺激素释放激素的敏感性，进而促卵泡生成素和促黄体生成素的合成和分泌减少。②直接抑制卵巢颗粒细胞对促性腺激素的反应，导致雌、孕激素合成减少。③阻碍雌激素的正反馈效应，使LH脉冲峰消失;同时卵泡液中泌乳素水平增高，卵泡发育不良，排卵受阻，易诱发卵泡黄素化未破裂综合征[8－9]。这可能是难治性PCOS患者在促排卵助孕治疗过程中，经常会出现卵泡发育不良或卵泡黄素化未破裂综合征、子宫内膜增殖欠佳、黄体功能不足、受孕率低和流产率高的原因之一。

溴隐亭是第一个在临床应用的多巴胺激动剂，为麦角碱衍生物，作用于下丘脑神经元，抑制多巴胺受体降解，下丘脑多巴胺浓度增加可促进泌乳素抑制因子的分泌，抑制垂体合成和释放泌乳素，增加促性腺激素的释放，改善卵巢对促性腺激素的敏感性，诱发排卵[8]。文献报道[10]小剂量的溴隐亭治疗可使血清孕激素保持在正常水平并改善子宫内膜血液循环增加容受性，有利于受精卵的着床和发育。目前国内外研究溴隐亭对妊娠影响的资料较为充分，大量研究资料显示，妊娠期间使用溴隐亭，不增加自然流产、异位妊娠、滋养细胞疾病、多胎妊娠、出生缺陷以及围生期疾病等的发生危险性，美国FDA已经将其列为对妊娠影响的B类药物。

本资料分析显示，小剂量溴隐亭应用于治疗难治性PCOS不育患者起到了重要的助孕疗效，它的应用增加了卵巢对HMG的敏感性，有助于卵泡的发育，缩短了促排卵时间，可提高卵子质量，改善子宫内膜容受性，有利于胚胎着床和发育，增加妊娠率，降低流产率，与黄舒娥、杨筱青等[11－14]报道一致。且药物副反应小，易被患者接受，为我们治疗难治性PCOS开辟了新的临床思路。

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