IL-6和C反应蛋白与房颤患者左房血栓和重度左房超声自发性显影的关系

郑金国，何永辉，邓新桃，石桂良，潘闽

应用研究

IL-6和C反应蛋白与房颤患者左房血栓和重度左房超声自发性显影的关系

郑金国1，何永辉1，邓新桃1，石桂良1，潘闽2△

目的研究白细胞介素6（IL-6）、C反应蛋白（CRP）与心房颤动（房颤）患者左房血栓和重度左房超声自发显影（SEC）的关系。方法76例房颤患者进行病例对照研究。经食管超声心动图检查，按是否合并心房血栓分为研究组（31例）与对照组（45例）。检测2组患者血清IL-6、CRP水平。结果研究组或者重度SEC的房颤患者血清IL-6分别为（324.13±42.86）ng/L和（332.29±53.17）ng/L、CRP分别为（66.97±17.65）mg/L和（71.81±20.19）mg/L，含量明显高于对照组或无重度SEC的房颤患者［IL-6：（108.75±25.43）ng/L和（93.59±27.82）ng/L；CRP：（17.28±6.52）mg/L和（16.76±8.73）mg/L］，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论炎症因子IL-6、CRP的血清浓度增高，机体的高炎症状态可能和房颤患者的左心房血栓形成以及重度SEC有关。

白细胞介素-6；C反应蛋白；心房颤动；左房血栓

心房颤动是最常见的心律失常，不但是致死的独立危险因素，而且随着房颤患者左心房血栓的形成，脑卒中的发病率明显增加，具有较高的致残率［1］。房颤患者房性心律失常发作时心腔血栓形成的病理生理学机制尚不清楚。近年来，有证据显示炎症与房颤患者血栓形成可能有密切的联系［1］。左房超声自发显影（SEC）是一种左心房的慢血流现象，被认为显著增加了血栓形成和缺血性卒中的风险［2］。本文通过病例对照研究来评估白细胞介素（IL）-6和C反应蛋白（CRP）与房颤患者左心房血栓形成及左房超声自发显影的关系。

1 对象与方法

1.1 对象选择2010年1月—2013年9月兴化市人民医院及南通大学附属医院心内科计划复律的76例非瓣膜性房颤患者，所有患者接受经食管超声心动图检查（TEE）以评估是否合并左心房血栓。设计横断面观察性研究。根据患者左心房存在或不存在血栓分为研究组与对照组。研究组31例，男20例，女11例，平均年龄（56.31±1.25）岁。对照组45例，男28例，女17例，平均年龄（55.18±0.53）岁。所有参与研究的患者均无血缘关系。使用标准化问卷，获得患者详细的病史，包括所用药物、吸烟等信息。由受过训练的医生或护士依据标准方法测量血压、身高、体质量、腰围。排除标准：风湿性心脏瓣膜病，严重的心脏衰竭，先天性心脏疾病，左房显著增大（左房内径＞55 mm），近期接受抗凝药物治疗者。

1.2 左心房血栓及SEC检查所有患者均由有经验的医师进行食管超声检查。左房血栓判定标准为：左心房内发现回声密度质量不同于左心耳梳状肌的实质性团块。SEC的严重程度根据以下标准进行评估。轻度：在心动周期的瞬间检测到位于左心耳或稀疏分布在左心房腔内的极微小回声。中度：在整个心动周期中能检测到位于左心耳的密集、回旋图案，心房腔中通常伴随着较小的强度波动。重度：在左心耳能检测到很强的回声和非常缓慢的旋转图案，在左心房腔通常具有类似密度回声。

1.3 IL-6、CRP检测及生化分析采集患者清晨空腹非抗凝外周静脉血液样本5 mL，分离血清后酶联免疫吸附试验（ELISA）法及免疫比浊法分别测定IL-6、CRP含量。Olym⁃pus2000全自动生化分析仪检测患者总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。

1.4 统计学方法采用SPSS 16.0软件进行统计分析，所有连续变量以均数±标准差表示，2组连续变量比较使用t检验，计数资料组间比较采用χ2检验，采用双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.12 组患者一般资料比较2组患者一般临床资料比较差异无统计学意义，2组SEC轻重程度比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表1、2。

2.22 组患者血清IL-6、CRP含量比较2组患者血清IL-6、CRP均较正常参考值增高。研究组血清IL-6、CRP含量高于对照组（P＜0.05），见表3。

2.3 不同严重程度SEC患者血清IL-6、CRP含量比较由于严重的左心房SEC临床上有血栓形成的倾向，于是重新分为A组（血栓形成+重度SEC组）与B组（无血栓形成或无重度SEC组）。A组患者血清IL-6、CRP含量高于B组（P＜0.05），见表4。

Tab.1Clinical characteristic of general medical conditions in both groups表1 2组患者的计量资料临床特征

Tab.1Clinical characteristic of general medical conditions in both groups表1 2组患者的计量资料临床特征

均P＞0.05；BMI：体质指数；SBP：收缩压；DBP：舒张压；LAD：左房内径；LVEF：左室射血分数；1 mmHg=0.133 kPa

组别研究组对照组t n 31 45年龄（岁）56.31±11.25 55.18±10.53 0.447 BMI（kg/m2）22.07±2.75 21.69±2.64 0.606 SBP（mmHg）135.43±20.24 138.15±20.87 0.565组别研究组对照组t n 31 45 DBP（mmHg）78.36±10.42 79.73±10.85 0.549 TC（mmol/L）4.16±0.85 4.25±1.07 0.391 LDL-C（mmol/L）2.59±0.77 2.42±0.65 1.039 LVEF 0.58±0.06 0.59±0.06 0.346组别研究组对照组t n 31 45 HDL-C（mmol/L）1.27±0.30 1.34±0.29 1.019 TG（mmol/L）1.28±0.97 1.31±1.05 0.13 LAD（mm）47.15±6.32 47.67±6.45 0.348

Tab.2Clinical characteristic of enumeration data in both groups表2 2组患者的计数资料临床特征

Tab.3Comparison of serum IL-6 and CRP concentration between patients in study group andcontrol group表3 研究组和对照组患者IL-6、CRP血清浓度比较

Tab.3Comparison of serum IL-6 and CRP concentration between patients in study group andcontrol group表3 研究组和对照组患者IL-6、CRP血清浓度比较

组别研究组对照组t n 31 45 IL-6（ng/L）324.13±42.86 108.75±25.43 25.101＊CRP（mg/L）66.97±17.65 17.28±6.52 14.986＊

Tab.4Comparison of serum IL-6 and CRP concentration between patients in A group and B group表4 A、B 2组患者血清IL-6、CRP含量比较

Tab.4Comparison of serum IL-6 and CRP concentration between patients in A group and B group表4 A、B 2组患者血清IL-6、CRP含量比较

组别A组B组t n 35 41 IL-6（ng/L）332.29±53.17 93.59±27.82 23.912＊CRP（mg/L）71.81±20.19 16.76±8.73 14.980＊

3 讨论

近年来，炎症和房颤之间的关系已经逐渐成为研究的热点。有学者指出炎症可能和房颤患者左心房血栓形成有关［1］。炎症和房颤之间可能存在的联系可支持炎症和房颤患者血栓形成之间有紧密的联系的假设。越来越多的证据显示，即使不合并其他潜在心脏疾病，炎症也可导致房产患者出现高凝状态［3］。房颤还可导致血栓栓塞、卒中的Virchows三联征：内皮损伤、血流瘀滞、高凝状态有密切的联系。Lim等［4］研究也发现，房颤患者由于快速心房率，从而诱导左心房血管内皮功能障碍，同时也激活左心房内的炎症级联反应。

房颤患者体内低水平炎症加上心力衰竭可增加心源性卒中的风险［5］。Conway等［2］对77例高风险的房颤患者小样本研究中，首次证实了血浆IL-6浓度升高是独立预测脑卒中或死亡的危险因素；在该研究中，另一种炎性细胞因子CRP与重度的SEC独立相关，是公认的独立预测房颤患者卒中和血栓栓塞的炎性递质。Cianfrocca等［6］在一项大样本前瞻性研究结果中显示，左心耳血流速度和CRP均与持续性房颤患者的血栓形成相关；在对重度SEC患者平均时间为（24±15）个月的后续随访中观察到，栓塞的发生率较高，再次支持了假设，血流淤滞和炎症是血栓形成的两个重要的独立危险因素。

IL-6作为急性时相蛋白上游的启动子，同时调节CRP基因的表达。高浓度的血清CRP含量可能会增加IL-6基因的转录，影响IL-6水平，形成正反馈，导致CRP、IL-6浓度进一步增高［7］。CRP和IL-6均能促进体外单核细胞产生组织因子［8］。近年来，有研究发现结肠炎时IL-6在肠外组织中高活性血小板的产生及促进血栓形成的过程中起了主要作用［9］。另外，IL-6和凝血活酶及高卒中风险有独立的联系，CRP总量也和纤维蛋白原及血浆黏度有独立的联系［10］。

本研究中笔者选取IL-6和CRP作为代表，研究其血清浓度与房颤患者左心房血栓的关系。结果表明，炎症因子的血清含量、机体的高炎症状态可能和房颤患者的左心房血栓形成有关。在房颤血栓形成机制中，炎症仅仅只是和其有联系还是导致血栓形成的原因还有待进一步的研究来证实。

［1］Gao SP，Deng XT，Ge LJ，et al.Is inflammation linked to thrombo⁃genesis in atrail fibrillation［J］？Int J Cardiol，2011，149：250-251. doi：10.1016/j.jacc.2012.04.063.

［2］Conway DS，Buggins P，Hughes E，et al.Prognostic significance of raised plasma levels of interleukin-6 and C-reactive protein in atrial fibrillation［J］.Am Heart J，2004，148：462-466.doi：10.1016/j. ahj.2004.01.026.

［3］Lip GY，Patel JV，Hughes E，et al.High-sensitivity C-reactive pro⁃tein and soluble CD40 ligand as indices of inflammation and plate⁃let activation in 880 patients with nonvalvular atrial fibrillation：re⁃lationship to stroke risk factors，stroke risk stratification schema，and prognosis［J］.Stroke，2007，38：1229-1237.

［4］Lim HS，Willoughby SR，Schultz C.Effect of atrial fibrillation on atrial thrombogenesis in humans：impact of rate and rhythm［J］.J Am Coll Cardiol，2013，61（8）：852-860.doi：10.1016/j.jacc.2012.11.046.

［5］Katoh S，Honda S，Watanabe T，et al.Atrial endothelial impairment through Toll-like receptor 4 signaling causes atrial thrombogenesis［J］.Heart Vessels，2014，29（2）：263-272.doi：10.1007/s00380-013-0369-3.

［6］Cianfrocca C，Loricchio ML，Pelliccia F，et al.C-reactive protein and left atrial appendage velocity are independent determinants of the risk of thrombogenesis in patients with atrial fibrillation［J］.Int J Cardiol，2010，142：22-28.doi：10.1016/j.ijcard.2008.12.052.

［7］Pan M，Gao SP，Jiang MH，et al.Interleukin-6 promoter polymor⁃phisms in normal Han Chinese population：frequencies and effects on inflammatory markers［J］.J Investig Med，2011，59：272-276.doi：10.231/JIM.0b013e318206ffad.

［8］Cermak J，Key NS，Bach RR，et al.C-reactive protein induces hu⁃man peripheral blood monocytes to synthesize tissue factor［J］. Blood，1993，82（2）：513-520.

［9］Senchenkova EY，Komoto S，Russell J，et al.Interleukin-6 medi⁃ates the platelet abnormalities and thrombogenesis associated with experimental colitis［J］.Am J Pathol，2013，183（1）：173-181.doi：10.1016/j.ajpath.2013.03.014.

［10］Watson T，Shantsila E，Lip GY.Mechanisms of thrombogenesis in atrial fibrillation：Virchow′s triad revisited［J］.Lancet，2009，373（9658）：155-166.doi：10.1016/S0140-6736（09）60040-4.

（2014-10-25收稿2015-02-12修回）

（本文编辑魏杰）

Correlation of interleukin-6 and C-reactive protien levels with left atrial thrombus and severe spontaneous echocontrast in atrial fibrillation patients

ZHENG Jinguo1，HE Yonghui1，DENG Xintao1，SHI Guiliang1，PAN Min2△
1 ICU，People′s Hospital of Xinghua City，Jiangsu 225700，China；2 Department of Cardiology，Affiliated Hospital of Nantong University△

ObjectiveTo investigate the correlation of serum interleukin-6（IL-6）and C-reactive protien（CRP）lev⁃els with left atrial thrombus and severe spontaneous echocontrast（SEC）in patients with atrial fibrillation（AF）.MethodsA case-control study of patients with atrial fibrillation（n=76）was carried out.All patients were divided into control group（n= 45）and study group（n=31）according to their conventional echocardiography performance.Serum IL-6 and CRP were exam⁃ined in both groups.ResultsThe levels of serum IL-6 in patients with thrombus and severe SEC were（324.13±42.86）ng/L and（332.29±53.17）ng/L，respectivly which is higher than that in patient without thrombus or without severe SEC（108.75± 25.43）ng/L and（93.59±27.82）ng/L respectively.In parallel，CRP levels in patients of thrombus and severe SEC were（66.97±17.65）mg/L and（71.81±20.19）mg/L respectively which is higher than that in patients without thrombus or without severe SEC（17.28±6.52）mg/L and（16.76±8.73）mg/L respectively.All differences were of statistically significant（P＜0.05）. ConclusionIncrease of serum IL-6 and CRP as well as high systemic inflammatory state correlate with left atrial thombus and severe SEC in patients with AF.

interleukin-6；C-reactive protien；atrial fibrillation；left atrial thombus

R541.7

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.08.019

江苏省“六大人才高峰”项目资助（2009046）

1江苏省扬州大学医学院附属兴化市人民医院ICU（邮编225700）；2南通大学附属医院心内科

郑金国（1975），男，硕士，主要从事分子心脏病学研究

△通讯作者E-mail：panminmd@163.com