微小结节肺癌和靶向治疗

廖美琳

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微小结节肺癌和靶向治疗

廖美琳

廖美琳，教授，上海市胸科医院肺内科主任医师、上海市肺部肿瘤临床医学中心主任、中国临床肿瘤协会荣誉主席。曾任中国抗癌协会全国肺癌专业委员会主任委员、中华医学会肿瘤学会常委，中国临床肿瘤协会指导委员。擅长肺部肿瘤诊断、治疗，尤其新辅助化疗、术后辅助化疗及多学科治疗；非小细胞肺癌个体化治疗方案的研究；肺癌规范化治疗方案的研究与应用；外周血干细胞移植在胸部肿瘤的应用等。发表论文130余篇，主编有《肺癌诊治规范》、《现代肺癌治疗》等专著。参加10余本有关肺癌书籍的撰写。承担国家863课题“肺癌的导向治疗”等20余项研究项目，1987年荣获国家科学技术进步二等奖，1986年荣获上海市科学技术进步一等奖。

结节 肺癌 靶向治疗

肺癌发病率居各肿瘤之首，2012年Globocan公布的全球肺癌发病数和现患数分别为182.5万例和189.3万例［1］，现患数大于发病数，在发达国家中也是如此，分别为75.8万例和93.3万例。而发展中国家显示现患数低于发病数，这提示治疗效果差。从肺癌5年生存率看，美国患者数据为16%左右，2015年上海疾病中心［2］统计1972至2006年上海市肺癌5年生存率略有上升，1972至1976年为6.8%～7.3%，后上升到2002至2006年的12.4%～14.9%。这些数字表明上海市肺癌生存率有改善，其原因最大可能是肺癌临床诊治水平之提高，当然，与医学科学、生物基础研究的进步密切相关。近年来有二个新课题的形成对肺癌诊治有重要意义，现结合文献及笔者实践做以下论述，供同道们参考。

1 微、小结节肺癌

降低死亡率、提高生存率是肺癌诊疗的最终目的。肺癌的治疗方法中首选手术治疗，其生存率报告40%左右，是肺癌的最佳治疗方法。然而，明确肺癌诊断时仅20%～30%患者适宜手术。限于诊断手段敏感性不足，发现时肿瘤往往已侵犯周围组织或有癌细胞转移，治疗效果不能令人满意，甚至被认为肺癌不适于及早发现研究。

20世纪90年代开始低剂量CT（LDCT）发现早期小结节肺癌的研究结果令人瞩目。21世纪初，国外开展了3个高危人群约14.3万例LDCT筛查肺癌的随机研究，其中美国［3］在2011年的NLST研究结果令人欣喜，发现LDCT筛查的肺癌死亡率较胸部X线平片要低20.0%（P＜0.004）。虽然对早期LDCT发现肺癌的适用性有不同意见，包括认为长期CT随访有辐射损伤，只是提前发现（leading time）肺癌，有过度诊断之嫌，尚存争论。然而无论如何，LDCT可发现小肺癌，且大部分为Ⅰ期，肿瘤越小则浸润转移机会越低，预后也就越好。

从肺结节病变中认识肺癌，是一个需要进行科学研究兼临床实践的课题，涉及肿瘤内科、呼吸科、病理、胸外科、放射治疗的多学科综合诊疗。Horeweg等［4］的LDCT筛查肺癌随机研究发现，结节大小和肺癌概率相关，大小＜5 mm结节的肺癌概率和无肺内结节组相仿，均为0.4%；大小为5～10 mm结节的肺癌概率为1.3%，大小＞10 mm的肺癌概率增加到15.2%。如结节大小＞20 mm则常伴有肺癌其他特征，易于识别。上海市胸科医院分析了161例微、小结节肺癌（微结节为＜10 mm、小结节为10～20 mm）手术治疗的资料，分析发现微、小结节肺癌CT影像表现特点与病理新腺癌分类有相通之处，可作为诊断、治疗及预后的参考［5］。

1.1 微、小结节CT影像表现

161例经肿瘤内科、病理科和放射科主任医师共同复阅读片，分析内容包括结节的大小、密度（结节内实性所占百分比）、血管集束征、形态、分叶、毛刺、空洞、空泡、胸膜牵曳等，经Pearson相关系数检测［5］，显示结节与密度有强相关（r=0.66），结节大小和血管集束征中等相关（r=0.356和0.336）。χ2检验结果示结节大小和密度、血管集束征、分叶、毛刺和胸膜牵曳有显著相关性。以ROC曲线下面积描述结节的大小及密度也和肺癌危险性相关，临界大小13.5 mm和密度实性百分比37.5%，大于此值为肺癌高危因素。

1.2 微、小结节肺癌病理类型及新腺癌分类

161例微、小结节肺癌中腺癌占绝对优势97.5%，全组96.3%为I期，Ia期占全组69.6%［5］。新肺腺癌分类［6］是2011年由国际IASLC（国际肺癌研究协会）/ATS（美国胸科协会）/ERS（欧洲呼吸协会）联合发表的多学科分类，与预后、治疗指导相关。包括非典型腺瘤样增生（AAH）、原位癌（AIS）、微浸润癌（M1A，浸润＜5 mm）和浸润性腺癌（IAC）。前三者5年生存率分别为100%、100%和近100%，或称为低侵袭性肺腺癌，AAH和AIS又被称为癌前病变期或侵袭期前腺癌。

AAH的结节大多≤5 mm，密度低于软组织且均匀；为纯磨玻璃结节（PGGN）；AIS结节在10 mm左右，密度常较AAH高，同软组织，除呈PGGN外，部分有细微的实性变，称为部分实性磨玻璃结节（PSGGN）。MIA结节大小常＞10 mm，密度增大，通常呈PSGGN表现，血管集束征较为明显。IAC结节较大，常＞15 mm，色深，密度显著增高，呈PSGGN或实性结节（SN），通常伴有其他肺癌特征（空泡、空洞、分叶、毛刺、胸膜牵曳等征。）

结节表现与新腺癌分类相关（表1），在44个PGGN中，低侵袭腺癌（82%）占大多数，其中86%为AAH和AIS。而81个PSGGN中40.7%为AAH和AIS，51个SN中，82.3%为恶性度高的IAC（4例为非腺癌）。

表1 结节表现和新腺癌的分类Table 1Relationship between nodal expression and new adenocarcinoma classification

微、小结节肺癌的大小也和新腺癌分类有关。全组共176个结节，172个为腺癌，其中48个为大小≤10 mm微结节肺癌，其中70%为低侵袭腺癌；大小＞10 mm共134个，31%为低侵袭腺癌，全组大小＜5 mm结节共4个，3个为腺癌，分别为AIS 2个，MIA 1个，提示肿瘤小、恶性度低。

值得一提的是，CT影像在诊断微、小结节中是重要的环节，必须薄切（1 mm/层），读片时首先分清结节的大小和表现；PGGN多为贴（伏）壁生长腺癌，生长缓慢，常呈惰性病程，PGGN或PSGGN随访过程中若有增浓增大，或出现肺癌其他特征，要积极争取穿刺或手术。读片中认为该结节灶为AIS迄MIA间应争取手术治疗，AAH迄AIS间予以观察，IAC即予手术。

1.3 新腺癌分类的CT影像表现演变

从AAH→AIS→MIA→IAC是腺癌的发生、发展过程，时间长短不一。Silva等［7］报告在1 866例基线筛查中，共76个结节（56例）随访了（50.6±7.3）个月，结节之演变和密度有关，PGGN中39.6%随访显示吸收、缩小，PSGGN只有11.5%吸收，PGGN的增大率较PSGGN低，分别为16.7%和46.2%。因此要警惕PSGGN肺癌可能大于PGGN，要积极处理。Slattery等［8］报告了83例大小＜10 mm肺结节，筛查随访2年不变，5年后召回复查CT，结果94%不变，5%缩小，1例增大，手术证实为细支气管肺泡癌。这些资料表明，肺结节病变随病变性质有不同的演变，由于肺结节中80%～90%为炎性，因此适当的抗炎治疗以除外感染为常用的策略。余虽有其他良性病变，如肺不张、出血、梗死-纤维化等，最令人担心的是“肺癌”，进行性增大是肺癌的特点，病灶微小时大部无肺癌的特征表现。因此随访、观察结节的演变成为肺结节的常用处理方案。随访的周期也是一个令人关注的问题，有研究［9］认为对肺结节的随访规程虽较细致但有些繁复，建议以首次复查时间≤3个月为妥，以防遗漏恶性度高、生长快的癌肿，如小细胞癌、肉瘤样癌等，此后6个月1次，随访2年，但对PGGN考虑要随访3年［10］。

2 晚期肺癌治疗已步入“精准医学个体化治疗时代”

靶向治疗延长了晚期肺癌的生存时间。2013年ASCO［11-12］报道，对938例肺癌进行临床随访和疗效评估，622例有驱动基因突变的患者中，264例接受靶向治疗，中位生存期为3.5年，余313例未接受治疗，中位生存期为2.4年，其余316例无基因突变者为2.1年，结论是针对基因突变给予相应的靶向治疗可改善患者的生存。

2.1 EGFR酪氨酸酶抑制剂（TKI）

2009年进行的著名的亚洲IPASS［13］肺腺癌随机研究，共1 217例患者接受一线治疗，以易瑞沙或卡铂、泰索帝联合化疗，12个月PFS率为24.9%：6.7%，PFS（无疾病生存期）为9.5个月：6.3个月，说明EGFRTKI一线治疗优于含铂化疗。这些患者中261例测到EGFR突变，阳性患者用吉非替尼者，PFS明显优于化疗组，HR为0.48（P＜0.001），176例EGFR突变阴性患者中PFS以化疗组优于吉非替尼，HR为2.85（P＜0.001）。结论是不吸烟或以往轻度吸烟腺癌患者一线用吉非替尼明显优于化疗。EGFR突变是一个明确的生物标记，是选用EGFR-TKI的预测因子，此后在亚洲陆续有报道鼓励积极采集活检做基因检测［14］，目前已形成共识，TKI治疗缓解后恶化称为获得耐药。随着EGFR-TKI应用的普及，临床上遇到新的问题，往往在TKI有效后10～16个月恶化，已成为肿瘤医师面临的难题。TKI耐药机制要点：1）二次突变中，占50%以上耐药的原因为外显子20-T790M的突变，但测定T790M的方法灵敏度不一，建议用高灵敏度检测方法，如用测序法检测手术标本获得T790M突变率仅2.8%，采用MALDL TOF和NGS法，突变率则高达25.2%和34.2%［15］。T790M在TKI治疗前是无进展生存期（PFS）的负性预测因子，在经选择的5篇文献中有1篇结果为PFS的阳性预测因子，而这篇文献所含标本均来自手术切除，是否和期别有关尚待研究。T790M的中位进展后生存期（Mpps）明显长于无T790M突变者，分别为19个月和12个月［16］。2）其他基因改变，报道［17］有8%患者的EGFR扩增，5%～22%出现MET扩增，12%出现HER2扩增，PI3KA突变，HGF的过度表达占5%。3）肿瘤表型的转变，可转化为小细胞癌或上皮标志丢失呈间叶化表现。4）下游信号通路激活，如BIM的多态性，为耐药发生的原因。5）EGFR突变异质性也会造成耐药状态［18］，如多发肺内结节异质性最高达24.40%，远处转移为14.3%，胸内淋巴结转移和不同期原发癌异质性较低，分别为10.2%和9.1%（P=0.028）。在不同治疗方法中，异质性也有不同，以EGFR-TKI治疗者最高（26.3%），不同期肺癌次之（15.7%），同期多发肺癌、无系统治疗及化疗者在10%左右。但也有不同研究结果，与标本的期别、不同治疗方法有关。

TKI的耐药机制有待继续研究，由于肿瘤分子机制迄今还是一个谜团，基因的改变规律不明，建议医师对患者应详细观察，细心呵护；再次活检，期望从血浆中采样，检测多种基因，病程中监测基因变化，而制定下一步治疗方案。此外，一代TKI治疗失败后探索二代、三代药物已成为医药界的共同目标，争取疾病再次缓解，EGFRTKI和T790M突变不可逆强效抑制剂如阿法替尼、AZ9291和rociletinib（CD1686），后两种不良反应少，无野生型EGFR受抑后的皮肤、腹泻反应等。同时也开发了其他基因针对性靶向药物，如ALK、ROS1、MET等抑制剂，有克唑替尼、cerotinib。

EGFR靶点研究已上升到密码子水平，如阿法替尼对19del突变肿瘤的疗效优于其对L858突变肿瘤的疗效。靶向治疗主要对象是腺癌（非鳞癌），鳞癌尚无有效安全的靶向药物，目前临床研究也多数为Ⅰ、Ⅱ期。

2.2 TKI获得性耐药的处理

临床上获得性耐药的表现模式与其发生机制及治疗方案有关。Jackman等［19］提出的TKI耐药定义引起了业界共鸣，认为不适合套用评价传统化疗缓解标准。2012年国内Yang等［20］所发表的TKI耐药失败模式及其处理方案有一定实用性。失败模式可分为：1）快速进展型，最常见，要求病情控制≥3个月，占57.5%；2）缓慢进展型，病情控制≥6个月，肿瘤大多原发于肺部，占18.5%；3）局部进展型，病情控制≥3个月，占24.2%，指有单个脑内或外周转移。其PFS（无进展生存期）、PPS（进展后生存期）和OS（总生存期），以缓慢进展型最长，分别为12.9、18.4和39.4个月；快速进展型及局部进展型较低，尤以前者为最差，分别为9.3、5.1和17.1个月，局部进展型为9.2、8.7和23.1个月（P＜0.001）。耐药后续治疗的效果随失败模式而不同，缓慢进展类型中继续TKI治疗的OS最高为39.4个月，继续行化疗者仅17.8个月（P=0.02）；快速进展型采用化疗优于TKI，OS分别为23.9个月和18.6个月（P=0.07）；局部进展型采用化疗或继续TKI结果相近，OS为23.7个月和23.6个月（P=0.66）。需注意的是局部进展型多数为脑转移，放疗为脑转移患者有效的治疗，与药物治疗无关。因此制定治疗方案前应先分辨属于哪个失败模式。虽近日Impress研究中有提到耐药后治疗倾向于化疗，最后结果仍拭目以待。

2.3 血管靶向药物的临床效果

其中贝伐珠单抗最为成功，已成为美国一线非鳞肺癌的联合化疗方案［21］。E4599研究中贝伐珠单抗和安慰剂相比疗效显著，OS为12.3个月：10.3个月，腺癌中尤著，PFS为6.2个月：4.5个月，OS为14.4个月：10.3个月，ORR（缓解率）也以贝伐联合组较安慰剂组高出1倍以上，然而由于出血事件，鳞癌被拒之门外。此后有同类研究再次证实了其对非鳞癌的疗效，巩固了贝伐单抗的地位。国内［22］报告结果相同，PFS为9.2个月：6.5个月，OS为24.3个月：17.1个月。其不良反应较突出的是出血事件，如脑、肺，治疗效果欠佳。2014年ARIES研究公布在非鳞癌中出血事件占4.1%，静脉血栓2.2%，胃肠穿孔1.1%，研究结果也类似，在＞4 000例患者中证实了贝伐珠单抗的疗效，安全性也有所改进［23-24］。恩度在国内已上市9年，经Ⅲ期临床研究通过SFDA的审查，也证明了其联合化疗对NSCLC的疗效，OS为14.87个月：9.9个月［25］，不良反应率较低。nintedanib是一种口服的血管靶向药物，在Ⅲ期研究中二线联合多西他赛对晚期NSCLC患者PFS有益，且对鳞癌的PFS也有益，接受治疗的腺癌患者OS较高。nintedanib为一个毒性反应低，给药途径方便的药物。

2.4 肺癌免疫靶向药物

其作用点是活化树突状细胞（DC细胞），DC细胞要成熟后才可正常发挥免疫功能，在负荷肺癌抗原后产生T细胞反应。肿瘤特异性的T细胞进入肿瘤发生免疫抑制，肿瘤细胞中PDL1、PDL2能和抗原T细胞上的PD1受体结合，抑制T细胞功能。

近年来，临床研究证明了肿瘤免疫治疗可延长生存期，使患者获得长期缓解。在NSCLC中备受关注的免疫靶点有两个，细胞毒性T淋巴细胞抗原（CTLA-4）和程序性死亡受体I（PD-1），两者均为T细胞活性负向调节因子。阻断CTLA-4药物伊匹木单抗ipilimumab［26］联合化疗或安慰剂联合化疗序贯给药，不论在免疫相关PFS或PFS，以伊匹木单抗为佳，分别为4.63个月：5.68个月和4.2个月：5.13个月，差异有统计学意义（P值分别为0.05和0.02），且鳞癌的免疫相关PFS和PFS均优于非鳞癌，HR分别为0. 8：0.55和0.81：0.42，这是一个诱人的信息，可成为今后重点研究对象。另一个免疫靶点检验点抑制剂为抗PD-1的nivolumab［27］，可与PD-1结合阻断信号传导增强宿主抗肿瘤反应。ORR在NSCLC单药治疗患者中达17%。鳞癌和非鳞癌分别为16.7%和17.6%。MOS为9.2个月和10.1个月，对鳞癌和非鳞癌同样有效。Rizvi等［28］报道Ⅱ期单臂国际研究单药的ORR 14.5%，1年的PFS和OS分别为20%和40.8%，MOS为8.2个月。nivolumab和多西他赛治疗经治的晚期鳞癌和非鳞癌效果均以nivolumab为佳，ORR增高，鳞癌优于非鳞癌，分别为41%和27%。但有一个现象令人不解，鳞癌中nivolumab和PD-L1表达无关，而非鳞癌中nivolumab组中位OS为多西他赛组2倍，ORR近3倍。有关pembrolizumab的研究显示，该药对非鳞癌和鳞癌均有益，ORR分别为23%和18%，初治均优于复治，24周PFS为51%：26%，6个月OS为86%：59%，在腺癌中PDL1强阳性者PFS明显优于弱阳性/阴性患者，OS也见类似结果。这些结果对NSCLC，尤以难治的鳞癌及EGFR靶点治疗或化疗失败的腺癌患者意义重大。

3 结语

肺癌中以腺癌占多数，近40%以上。微、小结节肺癌及分子生物学靶向治疗的主要对象为腺癌，这二个课题的重要性在于可提高早期肺癌诊断率，降低死亡率和延长晚期肺癌患者生存期。这些进步需经多年、数十年的基础、临床研究才能获得。有一点值得强调，必须综合各个科目，包括放射、病理、肿瘤、呼吸科，胸外科及放疗科组成多学科队伍以发挥各自最大的作用。此外，制定治疗方案时应从积极治疗出发，及时分析，要求明确病理类型，采集标本送检，探索病情变化的原因。在晚期肺癌的治疗过程中，若有耐药发生，应争取再次活检，明确失败临床模式以给予对应的治疗。免疫治疗是今后重点研究方向。

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（2015-07-08收稿）

（2015-09-08修回）

（编辑：杨红欣）

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.20.744

上海市胸科医院肺内科（上海市200030）

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