房颤抗凝管理是预防脑卒中的重中之重——访甘肃省人民医院心血管病研究中心主任谢萍教授

文图/《中国当代医药》记者凌寒

房颤抗凝管理是预防脑卒中的重中之重
——访甘肃省人民医院心血管病研究中心主任谢萍教授

文图/《中国当代医药》记者凌寒

心房颤动（房颤），是最常见的心律失常之一。有调查显示，中国人群的房颤发病率约为0.77％；大量的医学研究表明，房颤的发生率会随着年龄的增长而不断升高；有证据表示，未来我国房颤患者数量还将持续增长；而且，由房颤引发的脑卒中风险较普通人群高5倍，且病死率及致残率远高于其他原因引发的脑卒中。目前，房颤的治疗仍是心律失常领域的难题之一。

甘肃省人民医院心血管病研究中心主任谢萍教授，长期从事有关心血管疾病发生机制及其药物防治课题的研究，擅长心血管内科常见病、多发病的诊治及疑难危重症的抢救治疗、冠心病的介入诊疗手术，而且在心律失常的经导管射频消融术和永久性人工心脏起搏器的植入技术领域，具有独到的见解和很高的造诣；她多年关注房颤的临床研究和治疗，在房颤抗凝治疗方面有着丰富的临床经验。日前，本刊记者就房颤的临床防治、房颤的抗凝治疗管理等话题，对谢萍教授做了深入采访。

房颤抗凝的新型药物

谢萍教授认为：“如何在房颤患者中筛选出卒中的中高危人群给予抗凝治疗，一直是临床工作的焦点。为了更好地评估脑卒中高危人群以及指导房颤抗凝，2010年的欧洲房颤指南和2014年的美国房颤管理指南，均建议使用CHA2DS2-VASc评分方案。我国临床上通常也采用这一评分方案。”

谢萍教授接着说：“此外，由于房颤在抗凝治疗的同时也带来了出血风险，美国最新房颤指南还首次建议使用HAS-BLED评分系统，在应用抗凝药物前评估出血风险。对于经典药物华法林抗凝治疗的患者，若国际标准化比值（INR值）控制不稳定，新指南则建议使用新型抗凝药物。”

谢萍教授表示：“新型抗凝药的研究主要是以华法林作为标准对照进行，重点研究其安全性评价、干扰因素、抗凝机制以及抗凝强度等。”之后，她陆续介绍了“达比加群”等其他4种新型抗凝药物——

达比加群：在RE-LY研究中，纳入的18 113名房颤患者被随机分为达比加群150 mg bid组、达比加群110 mg bid组、华法林组。有效性：达比加群150 mg组全身性栓塞事件显著低于华法林组，而达比加群110 mg组与华法林组相当；安全性：达比加群110 mg组大出血事件较华法林组显著降低，而达比加群150 mg组与华法林组相当；但亚组分析显示，75岁以上的老年患者颅外出血风险获益方面，达比加群可能不及华法林。从2010年欧洲房颤指南到2014年美国房颤指南中，达比加群的地位不断上升，甚至可能成为第一个取代华法林的房颤新型抗凝药物，但由于达比加群80％由肾脏排泄，因此，肌酐升高患者应谨慎使用，尤其是老年患者，必要时从小剂量开始。此外，心脏瓣膜置换术后或血流动力学不稳定的瓣膜病患者不适于应用达比加群。

利伐沙班：利伐沙班抗凝作用治疗窗宽，可预测性好，多次给药无明显蓄积，与食物和药物相互作用较少，每日只需给药一次且无需多次监测INR值。ROCKETAF研究纳入的14 264例患者来自45个国家共1178个中心。其中包括我国的38个中心，496例患者。随机分为利伐沙班组和华法林组；主要终点事件：卒中或非中枢神经系统性栓塞。研究结果显示：利伐沙班组主要终点事件发生率1.71％，华法林组为2.16％。与华法林相比，利伐沙班全身性栓塞发生率降低约21％；利伐沙班致死性出血、颅内出血和关键器官出血的相对风险较华法林分别降低50％、33％和31％，两组无论是大出血或非大出血发生率均相当，且肝酶升高比例、急性心肌梗死和严重不良事件亦无显著差异。与华法林相比，非神经系统栓塞（P=0.003）、出血性脑卒中（P=0.024）和全因死亡率（P=0.07）均显著降低。研究中中国非瓣膜性房颤患者的安全性也得出了相似的结论，而全身栓塞事件发生率与华法林相当。2011年年底，美国FDA及欧盟均批准利伐沙班在房颤患者中使用以预防脑卒中。利伐沙班主要通过肝脏代谢，1/3有活性的药物经肾脏排除，因此禁用于有出血风险或凝血异常的肝损害和肌酐清除率＜15 ml/min的患者。

阿哌沙班：AVERROES研究在不适用华法林的基础上比较了阿哌沙班与阿司匹林在预防房颤患者有效性及安全性方面的差异。研究证实，阿哌沙班与阿司匹林出血风险相当，而预防血栓栓塞事件，阿哌沙班明显优于阿司匹林。ARISTOTLE研究则以华法林为对照，研究阿哌沙班的疗效和安全性。主要终点事件：脑卒中或血栓栓塞。结果显示：阿哌沙班组主要终点事件发生率（每年1.27％）较华法林组（每年1.6％）明显降低（HR=0.79，P＜0.001）；阿哌沙班组大出血事件发生率（每年2.13％）较华发林组（每年3.09％）显著降低（HR=0.69，P＜0.001）；阿哌沙班组全因死亡率（每年3.52％）较华发林组（每年3.94％）降低（HR= 0.89，P=0.047），因此，阿哌沙班用于预防脑卒中安全性及有效性均优于华法林。此外，阿哌沙班70％经胃肠道排泄，对肾功能不全患者更适合。目前关于阿哌沙班的安全性、性价比以及有效性的大样本临床研究较少，期待更深入的研究，以确保临床安全用药。

依度沙班：依度沙班达峰时间为1到2小时，较利伐沙班及阿哌沙班均早。ENGAGE AF-TIMI 48研究证实高剂量依度沙班（60 mg，qd）与华法林相比，未增加出血风险，而有效性更好；当患者表现为肾功能不全或低体重时，使用低剂量依度沙班（30 mg，qd）与华法林组有效性相似，而出血事件降低。当依度沙班每日2次使用时，不良事件发生率较华法林显著增加。药物间相互作用尚未见报道。依度沙班目前尚未通过FDA认证。

在采访中，谢萍教授还谈到了除上述药物之外的其他抗凝药物。她说：“除上述药物外，‘贝曲沙班’是目前唯一不经肾脏排泄的抗凝药物。EXPLORE.Xa研究将508例非瓣膜性房颤患者分为三组，分别给予40、60、80 mg贝曲沙班，结果三种剂型均显示出较好的耐受性，40 mg组出血风险较华法林组低，对肝功能影响与华法林相当。该研究样本量有限，目前贝曲沙班尚未上市。此外还有‘奥米沙班’，这是一种经静脉给药的凝血Xa因子抑制剂。该药选择性高，主要经肝肠代谢，对肾功能不全的患者影响较小。而‘TTP889’是凝血Ⅸa因子抑制剂。其数据表明：TTP889的有效性可能较华法林更好。‘AZD0837’是一种直接凝血酶因子抑制剂。研究表明，其耐受性及安全性均较好，与华法林相比，AZD0837出血风险更低。”

谢萍教授认为：“目前业内关注最多的是直接凝血酶抑制剂和凝血Xa因子抑制剂，多无需监测INR值，且起效迅速，但是价格相对较高。凝血Xa因子抑制剂发生出血事件与药物剂量相关，由于目前尚缺乏该类药物的特异性拮抗剂，一旦发生出血，则很难逆转。希美加群是第一代直接凝血酶抑制剂，但由于其肝毒性，现在未能在临床推广使用。此后研发的直接凝血酶抑制剂达比加群以及凝血Xa因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班，已被2014年美国房颤指南推荐作为房颤抗凝首选药物，只是没有特别说明哪一种口服抗凝药物更优。当华法林无法很好地控制目标INR值时，推荐选择新型抗凝药物替换。从上述介绍可以看出，目前新型抗凝药物的安全性仍需要设计严谨的大样本研究及更细的亚组分析，因此房颤抗凝管理仍是预防脑卒中的重点之一。”

临床经验：建立“三方共同管理机制”

在采访中谢萍教授坦言：“房颤抗凝治疗尽管是房颤最重要的治疗，但是抗凝在我们国内的发展仍然有待加强。有数据显示，我国总体房颤抗凝可能不足10％，90％的病人应该进行抗凝治疗却没有抗凝。”

谢萍教授接着说：“房颤最严重的并发症是脑卒中。虽然导管消融治疗房颤能使60％至90％的大多数患者转复为窦律，可能避免房颤患者的长期抗凝治疗；但相对于大多数房颤患者而言，只有少部分病人能得到导管消融的治疗；也就是说，大多数患者房颤的治疗策略为维持心室率的治疗；而维持心室率治疗就必须结合抗凝治疗，才能有效地预防房颤患者的脑卒中。”

谢萍教授继续说：“由于目前最有效、价格最低、临床应用时间最长的抗凝药物为华法林，治疗时应将INR值维持在2.0至2.5左右，过小起不到抗凝、预防脑卒中的作用，过大又会增加出血的风险，而许多因素又影响INR值的稳定性，如食物、药物等，因此，不管是病人还是医生，对抗凝治疗的依从性均较差，这就需要加强房颤抗凝治疗的管理。”

针对如何加强房颤抗凝治疗管理的问题，谢萍教授简要介绍说：“我们的经验是对华法林无禁忌的房颤病人，首选华法林治疗；更重要的是建立病人、家属以及医生的‘三方共同管理机制’，提高病人的依从性，维持有效抗凝效果，从而达到抗凝、预防血栓的作用。对于华法林禁忌者，考虑选择其他新型抗凝药物治疗，如达比加群、阿哌沙班等。跟踪、随访、监督、调整是实施房颤患者长期有效抗凝的根本措施。”

在展望房颤抗凝的未来时，谢萍教授认为：“有调查显示，性别、年龄、糖尿病、高血压及血管疾病等对卒中的危害没有引起患者足够的重视，对老年患者出血风险的担心是抗凝不足的很重要的原因之一。我国房颤患者抗凝药物使用率严重不足，当其合并冠心病时，在使用抗血小板药物的同时却忽视了华法林。在近几年的全球性研究中，新型口服抗凝药物的有效性及安全性得到了可喜的结论，虽然价格较贵，但仅凭无需反复监测INR值的优势就足以改善目前抗凝不足的现状，因此，我们期待更深入的研究以及理想的抗凝药物出现。”

发挥优势，面向基层普及推广新知识

采访前记者了解到，由谢萍教授领衔的甘肃省人民医院心内科，对冠心病、心律失常及心脏超声领域的临床应用已经达到国内先进水平，是甘肃省卫生厅的重点学科，也是硕士学位授予点，走在甘肃省心血管病学界前列。

在谈及学科建设方面的问题时，作为该院心内科的主任和学术带头人的谢萍教授坦率地介绍说：“在科室学科建设上，我们主要注重了以下几个方面的工作：一是全科高度重视人才培养及教学工作，加强年轻医师的培养，包括临床基本知识、基本技能、基本操作、医德医风和人文医学知识的培养。注重学科人才梯队和学科建设，采取‘派出去和请进来’的方式，积极参加国际国内学术交流，对医师队伍进行培训和提高，为学科进一步发展进行人才储备。二是注重护理人员的理论、技能及人文知识的培训，加强基础护理和人性化服务，加强危重患者的管理，定期举办健康宣教专题讲座、提高住院患者的随访率，同时对可防可治的冠心病进行积极预防和控制。三是在保持原有专科特色基础上，开拓建立新的特色技术，继续创新开展心脏介入诊疗技术，特别疑难危重患者的综合抢救治疗。四是提高科研能力，临床研究与基础研究密切配合，使基础研究能更好地为临床服务。举办有影响的全国继续教育学术会议，进一步提高我院心血管专业的学术地位和影响力。”

谢萍教授还介绍说，他们科室的主要科研方向为：冠心病基础与临床研究，心力衰竭基础与临床研究，高血压基础与临床研究和心律失常基础与临床研究。

除了扎实推进学科建设工作之外，多年来，谢萍教授和她同事们的足迹已经遍布了全国十多个城市，诸如银川、南昌、南宁、湛江、泰州等地，每到一处都积极推动了当地心血管病的现代诊疗进展。2014年9月26日至29日，甘肃省人民医院作为主办方之一的“面向基层心律失常的规范化及心血管疑难重症专题会议”在甘肃兰州举行。谢萍教授对此介绍说：“这次会议在兼顾心律失常规范化诊治的同时，考虑到基层医院的需要，既安排了心血管疑难重症的专题，又安排了心律失常的药物治疗，还安排了护理专题。这是一次面向基层的、比较全面的心血管现代知识的普及与推广会议。我们邀请了20余位全国著名的以及10余位甘肃地区心血管专家授课，令与会的基层医生获益匪浅。”

采访到最后，谢萍教授感慨地说：“如今，科技飞速发展，医学知识也呈指数级增长，知识更新太快，普及和推广新知识、新理念、新技术势在必行。13年前，我们与中国心脏起搏与心电生理杂志在兰州共同举办了首次‘中国西部心律失常治疗专题研讨会’，当时对中国西部心律失常治疗知识的普及与应用，起到了推动作用；事隔13年之后，双方再次携手，举办了此次会议，并确立了授课内容的前沿性、广泛性、实用性的会议宗旨。相信这次会议对推动甘肃省乃至中国西部的心律失常诊治水平，会有一个大的提高。”

专家简介

谢萍，女，医学博士、主任医师、研究生导师，现任甘肃省人民医院心血管病研究中心主任、心内一科主任；系甘肃省医疗卫生中青年学术技术带头人、中国医师协会心血管内科医师分会第三届委员会委员、中华医学会起搏与电生理分会甘肃分会副主任委员、中华医学会心血管病分会甘肃分会副主任委员、甘肃心血管分会高血压学组副组长、甘肃省睡眠学会常务委员、甘肃省中西医结合学会副主任委员。2007年至2008年在德国海德堡大学医院心导管室做访问学者1年，擅长心血管内科常见病、多发病的诊治及疑难危重症的抢救治疗、冠心病的介入诊疗手术，在心律失常的经导管射频消融术和永久性人工心脏起搏器的植入技术领域具有独到的见解和高超的造诣。长期从事有关心血管疾病发生机制及其药物防治课题的研究，其成果先后在专业核心期刊发表，以第一作者或通信作者发表30余篇；鉴定课题5项，其中4项获省级科技进步奖。