盐酸奥洛他定治疗慢性自发性荨麻疹多中心、随机、双盲、平行对照临床研究

翟志芳 韦应波 雷铁池 陈兴平 胡萍 陈岚 魏萍 田考聪 彭斌 郝飞

·论著·

盐酸奥洛他定治疗慢性自发性荨麻疹多中心、随机、双盲、平行对照临床研究

翟志芳 韦应波 雷铁池 陈兴平 胡萍 陈岚 魏萍 田考聪 彭斌 郝飞

目的评价盐酸奥洛他定治疗慢性自发性荨麻疹的疗效和安全性。方法多中心、随机、双盲、平行对照临床研究。试验组口服盐酸奥洛他定5 mg每日2次，对照组口服盐酸左西替利嗪及其模拟片5 mg每日2次。两组均连续服药28 d。以疗效指数作为主要指标，总体疗效评价及总有效率作为次要指标。结果3个研究中心共入选病例144例，可进行疗效分析病例为137例，其中试验组和对照组分别为70例、67例。ITT分析试验组治疗后第7天、第14天、第28天的总有效率分别为64.29%（45/70）、82.86%（58/70）、87.14%（61/70），对照组为 56.72%（38/67）、74.63%（50/67）、77.61%（52/67），两组比较差异均无统计学意义（均P＞ 0.05）。治疗4周，试验组的疗效指数（82.67%±22.70%）高于对照组（70.51%±32.07%）（P＜0.05）。试验组和对照组的不良反应发生率分别为33.80%（24/71）、27.94%（19/68）（P＞0.05），主要有嗜睡、口干、疲倦等。结论盐酸奥洛他定治疗慢性自发性荨麻疹安全有效。

荨麻疹；随机对照试验；奥洛他定；左西替利嗪

盐酸奥洛他定（olopatadine hydrochloride）为第2代化学合成的肥大细胞稳定剂及相对选择性组胺H1受体拮抗剂。我们在完成了盐酸奥洛他定片临床前的各项研究工作基础上，经国家食品药品监督管理局批准，开展了由第三军医大学西南医院、武汉大学人民医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院3家单位参加的治疗慢性自发性荨麻疹（chronic idiopathic urticaria,CIU）多中心、随机双盲、平行临床对照研究。

对象与方法

一、对象

3个研究中心共入选CIU患者144例，试验组和对照组按照1∶1比例分配，各72例。

作者单位：400038重庆，第三军医大学西南医院皮肤科（翟志芳、韦应波、郝飞）；武汉大学人民医院皮肤科（雷铁池、胡萍）；华中科技大学同济医学院附属同济医院皮肤科（陈兴平、陈岚）；重庆医科大学卫生统计学教研室（田考聪、彭斌）；重庆医药和平医药新产品有限公司（魏萍）

入选标准：参照文献［1］。①临床上明确诊断为CIU的患者；②年龄18～60岁；③1个月内未服用阿司咪唑、免疫调节或免疫抑制药物、糖皮质激素以及甘草酸苷或异甘草酸镁等制剂，2周内未服用其他抗组胺药物；④1.5个月内未服用大环内酯类抗生素、唑类抗真菌药和H2受体拮抗剂者。本研究经过第三军医大学西南医院伦理委员会批准，所有患者均自愿参加，并签署知情同意书。

排除标准：①有奥洛他定和左西替利嗪及其衍生物过敏史；②应用抗胆碱能药物、β受体激动剂、镇静剂、阿司匹林等停药时间＜4周；使用大环内酯类抗生素和咪唑类抗真菌药及延长QT间期的药物停药时间＜6周；③其他类型荨麻疹患者如，皮肤划痕症、物理性荨麻疹、胆碱能性荨麻疹、遗传性血管性水肿及其他明确原因引起的荨麻疹（如药物、感染）等；④有重要脏器疾患的患者；⑤从事注意力高度集中的工作，如，驾驶员、高空作业；⑥孕妇及哺乳期妇女；⑦3个月内参加过其他药物试验。

二、方法

1.试验设计：多中心、随机、双盲、平行对照临床试验。在试验前根据随机表按双盲试验要求进行药品分装与编号。试验药与对照药外观、包装和数量完全一致，按患者就诊顺序和药物序号依次发放药品。患者以1∶1比例随机进入试验组或对照组。

2.用药及给药方法：盐酸奥洛他定片及其模拟片由重庆青阳药业有限公司生产（国药准字H20140385，批号 070101），均为每片 5 mg。盐酸左西替利嗪片由重庆华邦制药有限公司生产（批号20060903），每片5 mg。试验组口服盐酸奥洛他定片，每天2次，每次1片，分别于上午和下午服用；对照组每日上午口服盐酸左西替利嗪片1片，下午口服盐酸奥洛他定片模拟片1片。两组均连续服用28 d。

3.疗效分析：根据患者症状体征的变化计算积分，并根据积分变化率进行疗效分析。参照文献进行症状积分评价［1-2］。瘙痒程度用直观模拟标尺法（visualanaloguescale,VAS）进行评价。风团数目：0分为无风团，1分为1～6个，2分为7～12个，3分为＞12个；风团直径：无计为0分，＜1.5 cm为1分，1.5～2.5 cm为2分，＞2.5 cm为3分；风团的水肿程度按照无、轻、中、重，分别计为 0、1、2、3 分；风团持续时间按照0、＜1 h、1～12 h、＞12 h分别计为0、1、2、3分。临床疗效按照4级评价：①显效：痒感消失，疗效指数≥90%；②良效：痒感明显减轻，疗效指数60%～89%；③微效：痒感减轻，疗效指数降低20%～59%；④无效：痒感同前或加剧，疗效指数降低＜20%或继续加重。有效病例为显效+良效病例，计算有效率。疗效指数=（治疗前积分-治疗后积分）/（治疗前积分）×100%。以疗效指数作为疗效评价主要指标，总体疗效评价及总有效率作为次要指标。

4.安全性分析：分别于服药后的（7± 1）、（14±1）、（28±2）d对患者的症状体征进行评估，记录不良事件并进行分析。治疗前后均进行血尿常规、肝肾功能和心电图等检查。

三、统计学分析

所有数据用EpiData进行同步双输录入并核对后，在盲态下进行初步分析，主要研究者根据所提供的初步分析结果对数据进行核对和校正，再次确认无误后，锁定数据。经临床药理基地同意并监督下揭盲。用SAS统计软件包进行统计分析，根据试验目的和资料的类型分别采用t检验、协方差分析、χ2检验、确切概率法和秩和检验等方法进行假设检验。所有假设检验的检验水准定为α=0.05。

结 果

一、一般资料

3个研究中心共纳入符合入选标准的CIU患者144例。研究结束时，实际完成病例137例，试验组完成70例，脱落2例。对照组共完成67例，脱落或剔除5例。试验组男28例，女42例，年龄（36.79±10.88）岁，病程（96.46±122.21）周。对照组男 26例，女 41例，年龄（35.85±11.60）岁，病程（85.78±109.19）周。

经统计学分析，治疗前两组间人口学资料、病程以及治疗前症状体征积分、VAS值间的差异无统计学意义（均P＞0.05），具有可比较性。

二、疗效评价

试验组治疗后第7、14、28天的总有效率分别为64.29%、82.86%、87.14%，对照组分别为56.72%、74.63%、77.61%，两组间有效率差异无统计学意义，均P＞ 0.05（表 1）。试验组第7、14、28天的疗效指数分别为60.48%±32.39%、73.79%±28.10%、82.67%±22.70%，对照组分别为56.31%±35.94%、65.55%±28.06%、70.51%±32.07%，治疗后第7及14天，两组间疗效指数比较，P值分别为0.502及0.430，差异无统计学意义，治疗后第28天，试验组的疗效指数明显高于对照组，P=0.0374，两组间差异有统计学意义。

表1 盐酸奥洛他定和盐酸左西替利嗪治疗慢性自发性荨麻疹的临床疗效比较［例（%）］

治疗后7 d、14 d，两组间各种症状积分变化无明显差异，P值为0.073～0.986；治疗28 d后，试验组水肿程度改善大于对照组，P=0.017，差异有统计学意义。治疗4周后，对照组VAS值由治疗前1.49±1.36，下降到0.39±0.95，试验组则由1.12±0.57，下降至0.09±0.16，两组间VAS值差异有统计学意义。

三、安全性评价

共有139例纳入安全性分析，其中试验组71例，对照组68例。研究过程中均未出现严重不良事件。试验组25例出现不良事件（35.21%），对照组有19例（27.94%）；两组与药物相关性不良反应的发生率分别为33.80%（24/71例）和27.94%（19/68例），两组间不良事件及不良反应的发生率差异无统计学意义，均P＞0.05。

对照组68例及试验组71例常见的不良反应：①嗜睡：对照组12例（17.65%），试验组16例（22.54%）；②口干：对照组 8例（11.76%），试验组12例（16.90%）；③疲倦：对照组 1例（1.47%），试验组4例（5.63%）；④ALT异常：对照组3例（4.41%），试验组3例（4.23%）；⑤头昏：对照组1例（1.47%），试验组1例（1.41%）。心电图检查仅对照组1例治疗后出现加速性交界性自主心律外，均未出现异常表现。以上不良反应均为轻度，患者未停药，也未予治疗，症状逐渐缓解。

讨 论

CIU是一种临床常见的，以风团和瘙痒为主要症状的变态反应性皮肤病，严重影响人们的生活质量。第2代抗组按药对CIU已作为常规的治疗药物［3］。但是临床常用的抗组胺药因其中枢抑制作用导致的嗜睡及其心脏毒性等不良反应引起了广泛关注，因此，研发或引进新的安全有效的抗组胺药物对于CIU的治疗尤为重要。

盐酸奥洛他定具有相对选择性高、亲和力强的特点，同时通过稳定肥大细胞膜，抑制肥大细胞的游走，起到抑制肥大细胞和其他炎症细胞活性及其因子如，白三烯、血栓素、PAF等的产生，还能够抑制刺激物质和电流诱发的支气管组织的激肽生成和释放，抑制支气管的收缩，起到较广泛抗炎作用［4-5］。动物实验提示，盐酸奥洛他定能够抑制变应原诱发的血管通透性增高，减少渗出［5］。盐酸奥洛他定首先由日本协和发酵公司开发并上市，用于治疗荨麻疹、过敏性鼻炎等在内的一系列过敏性疾病［6］。盐酸奥洛他定在体内进行单去甲基化、N位氧化代谢，在体内的半衰期约3 h。因此，对机体不良反应少，在国外已经用于治疗过敏性鼻炎、过敏性眼结膜炎以及包括荨麻疹在内的瘙痒性皮肤病，取得肯定疗效［7］。在国外进行的Ⅲ期临床实验中，盐酸奥洛他定对过敏性鼻炎患者的症状改善度达62%，对慢性荨麻疹患者的症状改善度可达 78%［8］。Nishiyama 等［9］对奥洛他定治疗CIU的有效性进行了随机双盲对照研究，结果显示，奥洛他定（10 mg/d）在有效性（试验组为86.6%，酮替酚组为66.9%，P＜0.05）和安全性（试验组为77.2%，酮替酚组为53.9%，P＜0.01）均优于酮替芬。Sil等［10］的研究也表明，奥洛他定治疗慢性荨麻疹较左西替利嗪更加安全有效。

本研究结果显示，在治疗28 d后，试验组疗效明显高于对照组（P＜0.05），试验组风团的每次发作持续时间变化值明显高于对照组（P＜0.05），表明试验组可明显缩短风团每次发作的持续时间。同时，治疗结束后，患者对病情自我评价级别试验组明显低于对照组，但两组患者在治疗7、14及28 d后的总体改善有效率、疗效评价的有效率之间差异无统计学意义；试验组对瘙痒症状改善程度明显优于对照组，这与国外的一些研究结果一致［11］。

在安全性方面，镇静作用是衡量抗组胺药安全性的关键因素之一［12］。奥洛他定口服30 min后药物分布于各组织，其中消化道、肝脏、肾脏以及膀胱的药物浓度高于血浆浓度，脑组织中的药物分布较低，约为血浆浓度的1/25，同时，奥洛他定对M1受体极少产生作用，因此中枢神经系统方面的不良反应少；它主要通过肾脏代谢，单次口服5～10 mg，48 h内63%～71.8%的原形药物通过尿液排泄；可通过血液-胎盘屏障；体外检测血清蛋白结合率约为54.7%～55.2%（血浆浓度为 0.1 ～ 1 000 μg/L）［13］。因此，奥洛他定对肝脏的毒副作用极小。本研究治疗前后监测血尿常规、肝肾功能及心电图等，均无显著改变。两组不良事件发生率分别达27.94%、35.21%，不良反应发生率分别为27.94%和33.80%，两组间差异均无统计学意义（P＞0.05）。两组常见的不良反应为嗜睡、口干、疲倦、ALT升高、头昏等，除对照组中1例出现恶心、呕吐停药外，大多未经停药，减量或对症治疗可自行缓解。奥洛他定连续服用4周治疗CIU安全有效，可作为CIU治疗的选择之一。

［1］郝飞,李惠,鲁元刚,等.左西替利嗪与西替利嗪治疗慢性荨麻疹多中心随机双盲对照研究［J］.中华皮肤科杂志,2004,37（6）:320-326.

［2］刘玲玲,朱学骏,姜薇,等.咪唑斯汀治疗慢性荨麻疹的随机双盲研究［J］.中华皮肤科杂志,2003,36（6）:306-309.

［3］中华医学会皮肤性病学分会免疫学组.中国荨麻疹诊疗指南（2014版）［J］.中华皮肤科杂志,2014,27（7）:514-516.

［4］Ohmori K,Ishil H,Sasaki Y,et al.Effects of KW-4679,a new orally active antiallergic drug,on antigen-induced bronchial hyperresponsiveness,airway inflammation and immediate and late asthmatic responses in guinea pigs［J］.Int Arch Allergy Immunol,1996,110（1）:64-72.

［5］ Jun J,Bielory L,Raizman MB.Vernal conjunctivitis［J］.Immunol Allergy Clin North Am,2008,28（1）:59-82.

［6］黄南,祝戎飞,刘光辉,等.盐酸奥洛他定片治疗过敏性鼻炎疗效和安全性的多中心临床研究［J］.中国医院药学杂志,2013,23（2）：299-302.

［7］Kaliner MA,Oppenheimer J,Farrar JR.Comprehensive review of olopatadine:the molecule and its clinical entities ［J］.Allergy Asthma Proc,2010,31（2）:112-119.

［8］Godse KV.Olopatadine in chronic idiopathic urticaria［J］.Indian J Dermatol,2009,54（2）:191-192.

［9］Nishiyama S,Okamoto S,Ishibashi Y,et al.PhaseⅢ study of KW-4679（olopatadine hydrochloride）on chronic urticaria［J］.J Clin Ther Med,2001,17:237-264.

［10］Sil A,Tripathi SK,Chaudhuri A,et al.Olopatadine versus levocetirizine in chronic urticaria:an observer-blind,randomized,controlled trial of effectiveness and safety［J］.J Dermatolog Treat,2013,24（6）:466-472.

［11］Yamanaka K,Motomura E,Noro Y,et al.Olopatadine,a nonsedating H1 antihistamine,decreases the nocturnal scratching without affecting sleep quality in atopic dermatitis ［J］.Exp Dermatol,2015,24（3）:227-229.

［12］Camarasa JM,Aliaga A,Fernández-Vozmediano JM,et al.Azelastine tablets in the treatment of chronic idiopathic urticaria.Phase iii,randomised,double-blind,placebo and active controlled multicentric clinical trial［J］.Skin Pharmacol Appl Skin Physiol,2001,14（2）:77-86.

［13］Kaliner MA,Oppenheimer J,Farrar JR.Comprehensive review of olopatadine:the molecule and its clinical entities ［J］.Allergy Asthma Proc,2010,31（2）:112-119.

Olopatadine hydrochloride for the treatment of chronic idiopathic urticaria:a multicentre,double-blind,randomized,parallel-group,controlled clinical trial

Zhai Zhifang*,Wei Yingbo,Lei Tiechi,Chen Xingping,Hu Ping,Chen Lan,Wei Ping,Tian Kaocong,Peng Bin,Hao Fei.*Department of Dermatology,Southwest Hospital,Third Military Medical University,Chongqing 400038,China

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of olopatadine hydrochloride for the treatment of chronic idiopathic urticaria （CIU）.MethodsA multicentre,double-blind,randomized,parallel-group,controlled clinical trial was conducted.A total of 144 patients with CIU from 3 research centers were enrolled into this study,and randomly and equally divided into a test group and a control group.The test group administrated olopatadine hydrochloride 5 mg twice a day for 28 consecutive days,while the control group administrated levocetirizine hydrochloride 5 mg in the forenoon and a placebo tablet of olopatadine hydrochloride 5 mg in the afternoon for 28 consecutive days.The symptom score reducing index（SSRI）served as the primary outcome,and global assessment score for efficacy and total response rates as the secondary outcome.ResultsTotally,137 patients completed the trial,including 70 in the test group and 67 in the control group.As intention-to-treat analysis showed,there were no significant differences in the total response rate between the test group and control group on day 7（64.29% （45/70）vs.56.72%（38/67）,P＞ 0.05）,14（82.86%（58/70）vs.74.63%（50/67）,P＞ 0.05）,or 28（87.14%（61/70）vs.77.61%（52/67）,P＞0.05）after start of treatment.The SSRI was significantly higher in the test group than in the control group after 4 weeks of treatment（82.67% ±22.70%vs.70.51% ±32.07%,P＜0.05）.In addition,no significant difference was observed in the incidence of adverse reactions between the test group and control group（33.80%（24/71）vs.27.94%（19/68）,P＞ 0.05）,and adverse reactions mainly included lethargy,dry mouth,fatigue,etc.ConclusionOlopatadine hydrochloride is effective and safe for the treatment of CIU.

Urticaria;Randomized controlled trial;Olopatadine;Levocetirizine

Hao Fei,Email:haofei62@medmail.com.cn

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.12.001

郝飞，Email：haofei62@medmail.com.cn

2015-07-13）

（本文编辑：吴晓初）