抗NMDA受体抗体检测在抗NMDA受体脑炎诊断中的意义

刘媛媛　曹秉振　唐吉刚　胡怀强　李传芬

抗NMDA受体抗体检测在抗NMDA受体脑炎诊断中的意义

刘媛媛*曹秉振*唐吉刚*胡怀强*李传芬*

目的 总结间接免疫荧光法检测抗NMDA受体抗体阳性患者的临床特点及诊疗思路。方法 回顾性分析2012年4月到2014年11月在济南军区总医院神经内科住院期间检测抗NMDA受体抗体阳性的5例患者的诊断、临床特点、治疗及预后。结果 5例患者中4例临床确诊为抗NMDA受体脑炎，1例诊断为单纯疱疹病毒性脑炎（herpes simplex virus encephalitis，HSE）。5例患者发病相似，3例有明确的流感样前驱感染史，3例以精神症状首次发病，4例病情发展到一定阶段出现癫痫、呼吸衰竭入住NICU。4例抗NMDA受体脑炎患者病情后期均出现突出的运动障碍等症状。患者颅脑MRI、脑电图存在不同程度及范围异常，4例合并病毒学及免疫学指标异常。抗NMDA受体脑炎患者经激素、免疫球蛋白等治疗病情好转；HSE患者经抗病毒等治疗后病情改善。随访1年后2例抗NMDA受体脑炎患者出现肿瘤，1例死亡。结论 间接免疫荧光检测抗NMDA受体抗体阳性的患者多数为抗NMDA受体脑炎，少数可为HSE等，诊断要综合患者病情及各项检查分析，防止误诊、漏诊，以正确指导治疗。

抗NMDA受体抗体抗NMDA受体脑炎 副肿瘤综合征 间接免疫荧光法 单纯疱疹病毒脑炎

抗NMDA受体脑炎是一种自身免疫性副肿瘤相关的边缘叶脑炎［1］。临床表现以记忆力下降、精神症状、意识障碍及运动障碍等症状为特点［2］。该疾病常合并肿瘤，多数为畸胎瘤［3］，少数合并小细胞肺癌［4］、前列腺癌［5］、颅内肿瘤等恶性肿瘤。间接免疫荧光（indirect immunofluorescence assay，IFA）检测脑脊液及血清抗NMDA受体抗体阳性对抗NMDA受体脑炎诊断有重要意义，尤其对血清有快速、敏感的特点［6］。但目前发现单纯疱疹病毒脑炎［7］、吉兰-巴雷综合征［8］患者脑脊液及血清抗NMDA受体抗体检测也可出现阳性结果。尽管国外有病例报告单纯疱疹病毒性脑炎（herpes simplex virus encephalitis，HSE）患者后期可出现抗NMDA受体脑炎［9-11］，但在少数不能诊断为抗NMDA受体脑炎的HSE患者脑脊液及血清中也检测到抗NMDA受体抗体，研究总结抗NMDA受体抗体阳性不等同于抗NMDA受体脑炎［12］。此研究分析总结济南军区总医院神经内科自2012年起抗NMDA受体抗体检测阳性的5例脑炎患者，以提高对抗NMDA受体抗体阳性患者的诊断能力。

1　对象及方法

1.1对象 回顾2012年4月到2014年11月在济南军区总院5例经间接免疫荧光检测明确为抗NMDA受体抗体阳性的患者，其中女4例，男1例，年龄14～70岁。

1.2方法 对5例抗NMDA受体抗体阳性患者的发病过程、诊断、临床表现、化验检查、治疗方案、预后等进行分析。其中抗NMDA受体脑炎诊断标准参照Mann AP等［1］文献；单纯疱疹病毒脑炎诊断标准参照贾建平主编神经病学第七版教材单纯疱疹病毒脑炎［13］。

2　结果

5例患者除病例2仅血清抗NMDA受体抗体阳性，其余4例血清及脑脊液抗体检测均阳性（图2）。病例1～4临床确诊为抗NMDA受体脑炎，病例5诊断为HSE。5例患者发病相似，3例有明确的流感样前驱感染史。诊断抗NMDA受体脑炎的4例患者主要临床表现有头痛、记忆障碍、精神异常、癫痫、呼吸衰竭、运动障碍及自主神经症状，其中以精神症状及运动障碍突出，2例以精神症状首发，初期被诊断为精神分裂症，3例有不同形式的运动障碍，其中例4有少见的复杂骨盆运动，表现为不自主抬臀等动作（表1）。HSE患者除没有运动障碍外其他临床表现与其他4例相似，也以精神症状首发（表1）。5例患者颅脑MRI、脑电图、脑脊液存在不同程度及范围异常（表2）。其中病例2发病时颅脑MRI示内囊、间脑、中脑、桥脑多发异常信号，双侧基底节区、右侧中脑异常强化（图1a），治疗后复查MRI异常信号较前减弱（图1b）；该患者病情好转后复查颅脑MRI正常（图1c）；发病1年后发现对侧异常信号（图1d），诊断胶质瘤。HSE患者颅脑MRI未见异常。患者常合并病毒学及免疫学指标异常（表2）。抗NMDA受体脑炎患者经激素、免疫球蛋白等综合治疗，预后均较好。HSE患者仅经抗病毒治疗，预后良好，约3周基本恢复至发病前水平。病例3～5病情开始好转时复查血清抗NMDA受体抗体仍呈阳性，但较前减弱（图2）。病例2在30余年前曾行畸胎瘤手术，其发病1年后发现胶质母细胞瘤，考虑目前疾病与颅内肿瘤有关；病例1发病1年后诊断小细胞肺癌死亡。

3　讨论

IFA检测出抗NMDA受体抗体对抗NMDA受体脑炎诊断有重要意义。但研究显示抗NMDA受体抗体阳性不等同于抗NMDA受体脑炎。目前

表1　临床特征

图1　病例2发病不同阶段颅脑MRI（T2FLAIR+强化）。抗NMDA受体脑炎发病初期内囊、间脑、中脑、桥脑、海马多发异常信号，部分可见强化（A）。经治疗后异常信号较前减小，强化消失（B）。病情好转后复查病灶消失（C）。发病1年后在病灶对侧出现新的病灶，并强化，考虑胶质母细胞瘤（D）

发现部分精神分裂症、单纯疱疹脑炎、格林巴利综合症等患者脑脊液抗NMDA受体抗体也可呈阳性，所以该疾病需与以上疾病相鉴别。此研究通过IFA检测出抗NMDA受体抗体的5例患者，4例诊断为抗NMDA受体脑炎，1例诊断为HSE，支持以上观点。对抗NMDA受体脑炎患者尽管脑脊液抗体检测具有更高敏感性，但应尽可能将脑脊液及血清标本同时检测，IFA检测脑脊液及血清抗体，同时阳性或脑脊液抗体阳性同时血清抗体阴性可给出诊断支持证据［14］。如果出现血清抗体阳性但脑脊液抗体阴性，应结合临床表现综合分析，必要时复查或采用不同手段检测。此研究病例2仅血清抗体阳性，因患者不能配合未行脑脊液复查，但综合患者临床表现及整个发病过程诊断抗NMDA受体脑炎明确，该患者经激素免疫球蛋白治疗后复查血清抗体阴性。

抗NMDA受体脑炎是一种免疫介导的与抗NMDA受体抗体相关的神经心理综合征［15］。常发生于育龄年轻女性，但在男性及各年龄段女性都有报告［16］，常合并畸胎瘤［3］，少数并发小细胞肺癌、睾丸畸胎瘤等。大多数患者均有疑似病毒感染的前驱症状［17］。临床分为前驱期、精神症状期、无反应期、运动障碍期及逐渐恢复期［18］。50%以上患者颅脑MRI可见边缘叶T2FLAIR高信号［19］；在疾病不同阶段存在不同程度的脑电图异常，多数以慢波及δ波为特点［20］。抗NMDA受体抗体阳性支持诊断。治疗方案应根据患者的临床特点及病情危重程度制定，包括切除肿瘤、激素及免疫球蛋白治疗、血浆置换、免疫抑制剂及对症支持治疗等。Seki［21］、Dal-mau等［22］都发现患者早期切除肿瘤对预后至关重要。患者经及时治疗后大多数病情恢复好，少数遗留后遗症，极少数病情危重患者死亡。该疾病相对其他类型副肿瘤性脑炎预后好［19］。此研究患者基本符合上述特点，所有患者抗NMDA受体抗体阳性。均有精神行为异常，其中2例以精神症状首发，曾就诊于精神卫生中心诊断为精神分裂症；都有高级智能减退，3例病情发展到一定程度出现意识障碍，其中2例合并呼吸衰竭，3例合并癫痫；全部患者有流涎增多、口唇不自主咀嚼动作等运动异常，其中2例还有肢体不自主运动增多、语气增强，1例有少见的复杂骨盆、腹部运动，表现为不自主抬臀等动作。患者运动障碍期不自主动作形式多样，但每种动作具有重复性、刻板性，需与癫痫相鉴别。抗NMDA受体脑炎患者常有病毒学指标阳性及免疫学异常（表2）。4名患者中有2名在发病后1年左右分别发现小细胞肺癌及颅内肿瘤，另外2例发病时有肿瘤指标CA125、NSE升高，但随访到目前未发现肿瘤。4例患者经激素、免疫球蛋白及对症支持治疗病情好转，但1例1年后发现癌症死亡，1例正行抗肿瘤治疗。

表2　辅助检查结果

HSE是由单纯疱疹病毒（HSV）感染引起的一种急性中枢神经系统感染性疾病，任何年龄均可发病。潜伏期平均约1周，前驱期可出现流感样症状；临床常见症状包括头痛、记忆力下降、人格改变、共济失调、舞蹈样动作、癫痫。部分患者以精神症状首发，首诊于精神科。病情进展出现意识障碍。脑电图常出现弥漫性高波幅慢波以单侧或双侧颞、额叶异常明显。影像学可见颞叶内侧、额叶眶面、岛叶等出现异常信号。脑脊液压力可升高，有核细胞数常升高，蛋白质可轻中度升高，细胞数正常不能排除。特异性抗病毒药物治疗有效可间接支持诊断。脑脊液及血清HSV抗体阳性，或PCR发现病毒DNA可确诊［23］。该病易复发，但目前国外大量病例报道复发病例的症状，尤其是舞蹈症其实是由抗NMDA受体脑炎引起。但不能诊断抗NMDA受体脑炎的HSE患者血清及脑脊液也可出现抗NMDA受体抗体。一项检测确诊HSE患者血清及脑脊液中抗NMDA受体抗体的研究发现，30%入组患者抗NMDA受体抗体阳性，但HSE与抗NMDA受体脑炎患者的抗体类型不同，且HSE患者抗体多出现在血清，脑脊液相对较少［12］。病例5脑脊液及血清抗NMDA受体抗体均阳性，但该患者病程较短，未出现运动障碍，临床过程不符合抗NMDA受体脑炎，且仅经阿昔洛韦抗病毒治疗后病情迅速好转，预后良好，复查血清抗NMDA受体抗体较前变化不大（图2）；患者单纯疱疹病毒I型抗体阳性，结合发病过程诊断为单纯疱疹病毒脑炎。文献报道出现上述现象的机制可能如下：病情较重，出现明显额、颞叶损害的HSE患者，血脑屏障破坏，使额颞叶富含NMDA受体暴露，激活机体免疫机制，引起抗NMDA受体脑炎；病情轻，未出现明显额颞叶损害的，因HSV可能与NMDA受体有相似成分，激活免疫识别，产生抗NMDA受体［23］。此研究HSE患者出现抗体而未出现明显相关临床症状的原因为后者。患者总抗核抗体阳性，显示免疫机制参与发病过程。至今发现的HSE患者出现抗NMDA受体抗体阳性的病例较少，还无法明确两者之间及与抗NMDA受体脑炎的关系，目前正在进行相关研究，将有助于指导临床。HSE患者经及时抗病毒治疗，预后良好，对于是否同时应用激素治疗一直存在争议，但研究证明对于抗NMDA受体抗体或其他抗体阳性的患者应用激素及免疫球蛋白对预后及降低复发率有效［24］。此研究HSE患者仅进行抗病毒、抗癫痫等对症支持治疗，预后良好，对长期预后，进一步随访中。

图2　病例1、3、4、5脑脊液抗NMDA受体抗体阳性，分别如图1A、3A、4A、5A所示；血清抗NMDA受体抗体阳性，分别如图1B、3B、4B、5B）所示；病例3、4、5抗病毒治疗病情开始好转复查血清抗NMDA受体抗体均阳性，分别如图3C、4C、5C所示（病例1未行复查）。病例2血清（2B）抗NMDA受体抗体阳性，脑脊液（2A）抗NMDA受体抗体阴性，病情好转后复查血清（2C）抗NMDA受体抗体阴性

此研究诊断1例仅血清抗NMDA受体阳性的抗NMDA受体脑炎患者。病例3符合经典的抗NMDA受体脑炎的发病，病程长，误诊时间长，但经激素及免疫球蛋白治疗后预后良好。病例4出现少见的复杂骨盆运动等运动障碍，需与癫痫相鉴别。病例5血清及脑脊液抗NMDA受体均阳性，但根据发病及诊疗过程，诊断为HSE。

综上IFA检测抗NMDA受体抗体对诊断抗NMDA受体脑炎具有至关重要的意义，但抗NMDA受体抗体阳性不等同于抗NMDA受体脑炎，要根据具体情况具体分析。抗NMDA受体脑炎患者脑脊液敏感性较血清高，当IFA仅血清抗体阳性时，应综合分析，防止误诊。抗NMDA受体脑炎早期常有较突出的精神症状，易误诊为精神分裂症。几乎所有患者都经历运动障碍期，运动异常表现复杂、多样，需与癫痫鉴别。部分老年患者临床症状不典型，较易漏诊。发病过程与HSE等病毒感染相似，且都可检测到抗体，需与之鉴别，并需与其他可检测到抗NMDA受体抗体的疾病相鉴别。所有诊断抗NMDA受体脑炎的患者都应行肿瘤筛查。抗NMDA受体脑炎易出现意识障碍、呼吸衰竭，多数患者病情重需重症监护治疗，但与其他副肿瘤综合征相比预后相对较好。对此病的早期诊断、早期治疗至关重要。患者的预后等需进一步随访观察。对抗NMDA受体抗体检测阳性患者的诊断要综合患者病情及各项检查分析，防止误诊、漏诊，以正确指导治疗。

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Clinical analysis of five cases positive for anti-N-methyl-D-aspartic acid（NMDA）receptor antibodies.

LIUYuanyuan，CAO Bingzhen，TANG Jigang，HU Huaiqiang，LI Chuanfen.Department of Neurology，Jinan General Military Hospital，NO.25 Shifan Road，Jinan 250031，China，Tel：531-51665481.

Objective To summarize and analysis the clinical features，diagnosis and treatment of the cases which were positive for anti-N-methyl-D-aspartic acid（NMDA）receptor antibodies by indirect immunofluorescence assay（IFA）.Methods We analyzed the disease process，clinical characteristics，auxiliary examination，diagnosis，treatment，and prognosis of five cases positive for anti NMDA receptor antibodies in their serum and cerebrospinal fluid（CSF）.Results Four of the five cases positive for anti-N-methyl-D-aspartic acid（NMDA）receptor antibodies were diagnosed with anti-NMDA receptor encephalitis and one was diagnosed with Herpes Simplex Virus Encephalitis（HSE）. The five cases had a similar disease presentation including prodromal flu-like symptoms in three cases and psychiatric symptoms at onset in three cases.Four cases developed epilepsy and respiratory failure during the disease course and received treatment in the NICU.Four cases had movement disorders during the late stage of isease..Electroencephalographs and brain MRI showed abnormalities in most cases.The virus infection and dysimmunity test were positive in four cases.Patients with the anti-NMDA receptor encephalitis could have a good immediate prognosis after treatment with hormone and immune globulin.However，two cases developed cancer and one case died during one year follow-up.Conclusion Patients with HSE may also test positive for anti-NMDA receptor antibodies.Thus，diagnosis ofanti-NMDA receptor encephalitis requires a thorough evaluation including patient’s history and disease course to avoid misdiagnosis.

Anti-NMDA receptor encephalitis Anti-NMDA receptorantibodies Paraneoplastic syndrome Cancer Herpes Simplex Virus Encephalitis

R742.9

A

2015-01-10）

（责任编辑:李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2015.08.004

*济南军区总院医院神经内科（济南250000）