缺陷型与非缺陷型精神分裂症血清脑源性神经营养因子与社会功能关系☆

段维维　唐小伟　杨韦　董慧　肖文焕　陈茜　耿德勤　沙维伟　张晓斌　

缺陷型与非缺陷型精神分裂症血清脑源性神经营养因子与社会功能关系☆

段维维*唐小伟△杨韦※董慧△肖文焕△陈茜△耿德勤◎沙维伟△张晓斌△

目的 探讨缺陷型精神分裂症（deficit schizophrenia，DS）与非缺陷型精神分裂症（non-deficit schizophrenia，NDS）患者血清脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水平与社会功能状况及其关联性。方法 纳入年龄、教育程度相匹配的DS患者53例、NDS患者58例和正常对照41名，使用酶联免疫吸附法检测所有受试者血清BDNF水平，采用阳性与阴性症状量表（positive and negative symptom scale，PANSS）、住院精神病人社会功能评定量表（scale of social function in psychosis inpatients，SSPI）和社会适应量表（social-adaptive functioning evaluation，SAFE）分别评估患者的临床症状与社会功能。结果 DS组和NDS组血清BDNF水平均较对照组降低［（2.9±1.8）μg/L&（3.4±1.7）μg/L vs.（9.5±4.0）μg/L，均P＜0.01］，而DS与NDS组间BDNF水平比较差异无统计学意义（P=0.37）。与NDS组相比，DS组SSPI总分和各因子分均较低（P＜0.01），SAFE总分、PANSS阴性症状分、一般精神病理分、总分均较高（P＜0.01）。相关分析显示，精神分裂症患者血清BDNF水平与SAFE分呈负相关（r=-0.20，P=0.04），与SSPI因子Ⅰ（r=0.23，P=0.01）、SSPI因子Ⅱ（r=0.22，P=0.02）呈正相关。线性回归分析示，控制年龄、病程等混杂因素，精神分裂症患者SSPI与BDNF呈正关联（β=1.05，P= 0.02），SAFE与PANSS总分呈正关联（β=1.36，P＜0.01）。结论 DS患者社会功能受损明显，血清BDNF水平明显下降。精神分裂症患者血清BDNF与社会功能相关联。

缺陷型精神分裂症 脑源性神经营养因子 社会功能

精神分裂症病程迁延，有慢性衰退的倾向，其病因至今未明，疾病的高异质性影响了研究结果的可重复性。缺陷型精神分裂症（deficit schizophrenia，DS）［1］是精神分裂症的一个独特亚型，以原发性阴性症状为主要特征，患者临床预后差，社会功能受损更明显［2］。研究认为选择这一亚型患者作为研究对象可以降低疾病的异质性［3］。有报道表明脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）与精神分裂症关系密切，其水平与患者阴性症状呈负相关［4］。又有研究显示阴性症状是精神分裂症患者社会功能的重要影响因素［5］。而BDNF是否也对社会功能有影响尚不明确。文献报道女性月经周期可能对BDNF水平产生影响［6］，为排除此影响因素，本研究选择男性患者作为研究对象，探讨DS患者血清BDNF水平变化与社会功能状况，并分析BDNF与临床症状及社会功能的关联性。

1　对象与方法

1.1研究对象 为2014年4月至2015年3月扬州五台山医院处于恢复期的住院精神分裂症患者。入组标准：①符合《美国精神障碍诊断与统计手册第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，Fourth Edition，DSM-Ⅳ）中精神分裂症的诊断标准；②病情稳定大于12个月，其中病情稳定指在近1年期间精神症状未恶化，抗精神病药物治疗方案不变；③男性；④无电休克治疗史。排除标准：①患有脑器质性精神疾病；②患精神发育迟滞；③患中枢神经系统疾病或其他重大躯体疾病；④酒精和药物依赖或滥用者。共纳入111例男性精神分裂症患者。采用缺陷型精神分裂症诊断量表（schedule for the deficit syndrome，SDS）［7］将其分为DS组53例和非缺陷型精神分裂症（non-deficit schizophrenia，NDS）组58例。

对照组来自本院健康职工。入组标准：①未患任何符合DSM-IV诊断标准的精神疾病；②无精神病家族史；③男性。排除标准：①患中枢神经系统疾病或其他重大躯体疾病；②酒精和药物依赖或滥用者。共招募41名男性对照。

本研究获本院伦理委员会批准。入组者均签署知情同意书。

1.2研究方法 本研究为横断面研究设计。

1.2.1临床症状评定 由受过专业培训的精神科医生采用阳性与阴性症状量表（positive and negative symptom scale，PANSS）评估患者疾病严重程度。PANSS量表包括阳性症状、阴性症状和一般精神病理3个分量表。

1.2.2缺陷症状的评定 采用SDS评定患者的缺陷症状，并根据量表得分将患者分为DS和NDS组。SDS对6种阴性症状（情感受限、情感范围减低、言语贫乏、兴趣阻抑、目的性感受差、社会动机减退）的严重程度、原发性、稳定性等3个维度进行评定，严重程度采用5级评分，原发性及稳定性按“是/否”评价，其中原发性阴性症状持续1年以上定义为症状稳定。具有2项以上原发阴性症状且严重程度≥2分，在临床稳定期持续存在，并至少持续1年者，即定义为DS患者。

1.2.3社会功能评定 使用住院精神病人社会功能评定量表（scale of social function in psychosis inpatients，SSPI）［8］和社会适应量表（social-adaptive functioning evaluation，SAFE）［9］评价精神分裂症患者的社会功能。SSPI共12个条目，分为日常生活能力（因子Ⅰ）、动性和交往情况（因子Ⅱ）、社会性活动技能（因子Ⅲ）等3个因子，各条目采用0～4级评分，得分越高，相应社会功能保存越好。SAFE共17个条目，各条目采用0～4级评分，得分越高，社会适应能力越差。SSPI和SAFE在我国精神分裂症患者中具有良好的信效度［10-11］。

1.2.4血清BDNF检测 于晨6:30～7:00采集受试者空腹静脉血5 mL，在3000 r/min转速下离心5 min，分离血清后于-70℃冰箱保存待测。用酶联免疫吸附法（ELISA）检测所有受试者的血清BDNF水平，检测使用美国Progma公司试剂盒，严格按照说明书进行操作。

1.3统计学方法 采用SPSS 16.0进行统计分析。三组间年龄、受教育年限和血清BDNF水平的比较采用单因素方差分析，两两比较采用Bonferroni法；DS组与NDS组临床特征（病程、发病年龄、氯丙嗪当量）、PANSS、SSPI和SAFE评分的比较采用独立样本t检验。使用Pearson相关分析所有患者BDNF水平与人口学资料、临床特征、PANSS、SSPI和SAFE评分的相关性。将人口学资料、临床特征、PANSS评分和BDNF水平作为自变量，分别与SSPI总分和SAFE分进行单因素线性回归分析；控制年龄、病程混杂因素，采用enter法，将单因素回归分析中有统计学意义的变量纳入多因素线性回归分析。检验水准α为0.05，双侧检验。

2　结果

2.1社会人口学资料及临床特征 DS组、NDS组和对照组年龄（F=1.55，P=0.22）和受教育年限（F= 1.19，P=0.31）差异无统计学意义。DS组与NDS组间病程（t=1.46，P=0.15）、发病年龄（t=-0.47，P= 0.63）、氯丙嗪当量（t=-1.33，P=0.19）、PANSS阳性症状分（t=1.09，P=0.28）差异无统计学意义，PANSS阴性症状分（t=26.27，P＜0.01）、一般精神病理分（t=11.38，P＜0.01）及PANSS总分（t=22.36，P＜0.01）差异有统计学意义，见表1。

2.2血清BDNF水平 DS组、NDS组和对照组血清BDNF水平分别为（2.9±1.8）μg/L、（3.4±1.7）μg/L和（9.5±4.0）μg/L。三组间血清BDNF水平存在统计学差异（F=82.24，P＜0.01）。进一步两两比较，DS组（P＜0.01）与NDS组（P＜0.01）血清BDNF水平均比对照组低，差异有统计学意义；DS组BDNF水平低于NDS组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1　三组间社会人口学资料及患者组临床特征和临床症状（±s）

表1　三组间社会人口学资料及患者组临床特征和临床症状（±s）

1）与NDS组比较，经独立样本t检验，P＜0.01

组别DS组NDS组对照组n 53 58 41年龄（岁）47.0±10.7 48.5±6.5 50.1±6.6受教年限（年）8.6±2.3 8.8±2.1 9.3±2.5病程（年）28.1±6.2 26.3±6.9 -发病年龄（岁）22.0±2.9 22.2±2.6 -氯丙嗪当量（mg）473.3±238.2 529.7±208.3 -阳性症状分11.26±0.96 11.02±1.40 -阴性症状分26.64±2.481）14.40±2.43 -一般精神病理分31.13±2.601）25.19±2.87 -PANSS总分69.06±3.711）50.60±4.85 -

2.3DS组与NDS组社会功能 与NDS组相比，DS组SSPI因子I（t=-6.51，P＜0.01）、因子II（t=-7.90，P＜0.01）、因子III（t=-8.77，P＜0.01）得分和总分（t=-8.55，P＜0.01）均较低，SAFE得分较高（t=8.55，P＜0.01），差异均有统计学意义，见表2。

表2　DS与NDS患者社会功能评分（±s）

表2　DS与NDS患者社会功能评分（±s）

1）与NDS组相比，经独立样本t检验，P＜0.01

组别DS组NDS组n 53 58 SSPI因子I 7.8±2.51）10.3±1.5因子II 8.3±3.91）13.9±3.7因子III 5.1±3.21）10.3±3.0总分21.2±9.01）34.5±7.6 SAFE 28.6±10.41）13.3±8.4

2.4患者血清BDNF水平与社会人口学资料、临床特征、社会功能的相关性 所有患者血清BDNF水平与SSPI因子I（r=0.23，P=0.01）、SSPI因子II（r=0.22，P=0.02）、SSPI总分（r=0.22，P=0.02）呈正相关，与SAFE呈负相关（r=-0.20，P=0.04）。而BDNF与年龄、受教育年限、病程、发病年龄、氯丙嗪当量、SSPI因子III、PANSS各因子分和总分均无统计学相关性（均P＞0.05）。

2.5患者社会功能的影响因素 单因素线性回归分析示，患者SSPI总分与年龄（β=-0.33，P=0.03）、病程（β=-0.33，P=0.03）、阴性症状分（β=-0.95，P＜ 0.01）、一般精神病理分（β=-1.29，P＜0.01）、PANSS总分（β=-0.60，P＜0.01）、BDNF（β=1.33，P=0.02）相关联。患者SAFE得分与年龄（β=0.75，P＜0.01）、受教育年限（β=0.95，P=0.02）、病程（β=0.72，P＜0.01）、阴性症状分（β=1.25，P＜0.01）、PANSS总分（β=0.77，P＜0.01）相关联。

控制年龄、病程等混杂因素，多因素回归分析示，SSPI总分与BDNF（β=1.05，P=0.02）相关联，该回归方程具有统计学意义（F=12.25，P＜0.01），决定系数R2为0.41，调整的决定系数R2adj为0.38。SAFE分与PANSS总分（β=1.36，P＜0.01）相关联，该回归方程具有统计学意义（F=24.42，P＜0.01），决定系数R2为0.59，调整的决定系数R2adj为0.56。见表3。

表3　患者社会功能影响因素的多因素线性回归分析

3　讨论

本研究发现DS组PANSS量表阴性症状分、一般精神病理分和总分明显高于NDS组，这与既往报道一致［2，12］。DS组与NDS组比较，SSPI各因子分和总分均较低，SAFE分较高，提示DS组社会功能受损更明显。所有入组患者社会功能与BDNF水平呈正相关，即生活自理能力、正常活动能力和交往情况及社会适应能力越差的患者，血清BDNF水平越低，提示血清BDNF水平可能影响精神分裂症患者的社会功能。

精神分裂症的病因至今未明，有学者认为中枢BDNF表达水平降低，可能在精神分裂症的发病及抗精神病药物疗效中具有重要作用［13］。而BDNF可穿过血脑屏障，外周血BDNF水平变化能够反映大脑皮质中的水平变化［14］。本研究发现所有精神分裂症患者血清BDNF水平明显低于对照组，这与既往大部分文献报道一致［15-16］，支持BDNF在精神分裂症的发病机制中扮演重要角色的观点。随着DS的提出，众多研究支持DS是精神分裂症的一种独立亚型［3］。本研究结果与Valiente-Gómez等［17］的报道一致，DS与NDS患者的血清BDNF水平无差异，且均低于正常对照。而不同的是，Akyol等［18］的研究结果显示NDS患者的血清BDNF水平与正常对照组无差异，这可能是由于Akyol等［17］研究中入组的为门诊患者，性别不限，服用的药物为非典型抗精神病药物，本研究选择的是长期接受典型抗精神病药物治疗的男性住院患者，而研究显示女性月经周期可能对血清BDNF水平产生影响［6］。以上结果提示BDNF并不能作为区分DS与NDS的生物学诊断指标，这可能是因为DS和NDS患者神经生物学的差异很微小而不易被检测到［14］。此外，已有学者对BDNF的亚型做进一步研究，发现精神分裂症患者血清中pro-BDNF和mat-BDNF升高，而truncated-BDNF下降［19］，而本研究检测的仅仅是血清总BDNF蛋白含量，这可能也是两患者组血清BDNF无差异的原因之一。

社会功能缺陷是精神分裂症的重要特征，社会功能的恢复情况与患者的病情进展、发展至精神衰退以及衰退的速度密切相关，也影响患者的社会再适应［20］。本研究采用多因素线性回归分析发现社会功能与BDNF呈正相关，这提示BDNF是社会功能的重要影响因素之一，社会功能也是精神分裂症临床结局的重要指标，因此我们推测BDNF可能与精神分裂症预后相关。而影响社会功能的因素较多，如年龄、病程、阴性症状等［4］，既往关于BDNF与精神分裂症患者社会功能关系的文献少有报道，因此还需要进行更多的研究以进一步明确。

本研究尚存在一定不足，如选取长期住院的精神分裂症患者作为研究对象，难以排除药物对血清BDNF水平的影响，本研究也未对BDNF的亚型进行检测。因此未来需要更多大样本研究及对BDNF进行分型研究。

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R749.3

A

2015-07-20）

（责任编辑:肖雅妮）

10.3969/j.issn.1002-0152.2015.11.009

☆2014扬州市科技发展计划-社会发展项目（编号：YZ2014215）；2014扬州市自然科学基金（编号：YZ2014025）；2015年度江苏省卫生和计划生育委员会指导性科研课题（编号：Z201522）

*徐州医学院研究生院（徐州 221004）

△江苏省扬州五台山医院精神科

※山东省济宁市精神病防治院精神科

◎徐州医学院附属医院神经内科