阿托伐他汀强化预防经皮冠状动脉介入治疗术后造影剂肾病及其相关危险因素的研究

武芬芬　傅晓敏　何昆仑▲

1.解放军总医院解放军医学院，北京100853；2.北京军区总医院保健科，北京100700

阿托伐他汀强化预防经皮冠状动脉介入治疗术后造影剂肾病及其相关危险因素的研究

武芬芬1傅晓敏2何昆仑1▲

1.解放军总医院解放军医学院，北京100853；2.北京军区总医院保健科，北京100700

目的研究强化阿托伐他汀钙治疗对经皮冠状动脉介入术后造影剂肾病的干预作用，并探讨其作用机制及其发生的相关因素。方法入选104例冠心病患者，根据围术期他汀治疗方案的不同，将其分为强化他汀治疗组（A组，54例）、常规他汀治疗组（B组，50例），所有患者经皮冠状动脉介入治疗术前及术后1 d均检测超敏C反应蛋白（hs-CRP）、胱抑素C（Cys-C）和血肌酐（Scr）水平。结果术前两组患者Scr、Cys-C、hs-CRP水平比较差异无统计学意义（P＞0.05），术后第1天A组患者Cys-C、hs-CRP、Scr水平均显著低于B组（P＜0.05）。术后A组有1例（1.85%）患者出现造影剂肾病，B组有4例（8.00%）患者出现造影剂肾病，差异有高度统计学意义（P＜0.01）。经过Logistic回归分析显示，年龄、术前Cys-C、术前hs-CRP、高血压、糖尿病为造影剂肾病发生的危险因素。结论阿托伐他汀钙早期干预对经皮冠状动脉介入术后患者的肾功能具有保护作用；年龄、术前Cys-C、hs-CRP、高血压、糖尿病等为造影剂肾病发生的独立危险因素。

阿托伐他汀；造影剂肾病；危险因素

近年来，随着疾病谱的变化，冠心病业已成为威胁广大人民群众生命的主要疾病。自20世纪70年代以来，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）取得了长足的进步和发展，疗效不断提高，治疗范围逐渐扩大，安全性也不断提高，大大减少了病死率。然而，PCI随之带来的重要并发症之一——造影剂肾病已成为临床出现肾功能衰竭的一个很重要的原因［1］。自他汀问世以来，其对冠心病的治疗预防发生了颠覆性的革命，发表于2007年JACC上的他汀与冠心病的研究表明，如果在围术期增加他汀剂量，进行他汀强化治疗，可以明显减少围术期再发心血管事件及造影剂肾病的发生［2］。然而，由于ARMYDA-ACS样本数量较小，缺乏大规模多中心的研究，因此国内外关于强化他汀对造影剂肾病的预防及治疗效果仍有争议。本研究旨在对阿托伐他汀强化治疗预防PCI术后造影剂肾病的临床效果做出评价。

1　资料与方法

1.1一般资料

选择2014年2～12月在解放军总医院（以下简称“我院”）住院诊断为冠心病并且需行PCI的患者104例为研究对象。纳入标准：①经冠脉造影证实的冠心病（冠脉1支或多支病变，管腔狭窄≥50%）患者，根据目前我国冠状动脉介入治疗指南判定具有PCI指征（管腔狭窄≥80%）的患者；②受试者知情，自愿签署知情同意书。排除合并急慢性感染、外科手术和创伤、骨骼疾病、严重的心肝肾功能衰竭、恶性肿瘤、近期应用炎症抑制剂及妊娠期或哺乳期妇女。本研究符合医学伦理学标准，并经医院伦理委员会批准，所有治疗及检测方法均获得患者知情同意。

1.2诊断标准

造影剂肾病指血管内注射造影剂后3 d内出现血肌酐（Scr）浓度较基线绝对值升高44.2 μmol/L或相对增加超过基线的25%，新发生肾功能障碍或原有的肾功能障碍加重并除外其他原因［3］。

1.3方法

根据围术期他汀治疗方案的不同，将患者分为A、B两组。A组阿托伐他汀（商品名：立普妥，辉瑞药业股份有限公司生产，批号：国药准字J20070062）的方案：术前12 h 40 mg，术前2 h 40 mg，术后继续40 mg/d。B组阿托伐他汀的方案：术前12 h 20 mg，术后继续20 mg/d。所有入选患者的造影剂均采用非离子低渗型造影剂（碘普罗胺，Bayer Schering Pharma AG生产，批号：国药准字J20100030），术前均给予水化治疗［术前12 h、术后12 h使用0.9%氯化钠溶液+维生素C注射液（新乡东升制药有限公司生产，批号：国药准字H41023286）5000 mg静脉输注，保持输液速度，1.0～1.5 mL/（kg·h）］，术中严格控制造影剂的剂量在200 mL以内。

1.4观察指标

术前1 d及术后第1天测定Scr（肌酐酶法［4］）、血清胱抑素C（Cys-C，免疫浊度法［5］）、超敏C反应蛋白［hs-CRP，酶联免疫吸附测定（ELISA）］。各项检测均由我院检验中心进行操作。

1.5统计学方法

采用SPSS 16.0软件对实验数据进行统计分析。正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较用t检验；计数资料采用χ2检验；相关因素采用Logistic回归分析；以P＜0.05为差异有统计学意义。

表1　两组一般资料比较

2　结果

2.1两组一般资料比较

两组年龄、性别、体重指数（BMI）、吸烟史、高血压病史、糖尿病病史、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、hs-CRP、Cys-C、Scr比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2两组手术前后各项指标的变化比较

与术前比较，无论A组还是B组术后Cys-C呈明显升高趋势（P＜0.05）。hs-CRP在A组中得到明显抑制（P＜0.05）。在Scr的变化中A组呈下降趋势，而B组呈升高变化，差异有统计学意义（P＜0.05）。术后A组hs-CRP、Cys-C、Scr均显著低于B组（均P＜0.05）。见表2。

2.3各组造影剂肾病发生率的比较及危险因素分析

A组造影剂肾病发生1例（1.85%），B组造影剂肾病发生4例（8.00%）。A组低于B组，差异有高度统计学意义（χ2=6.21，P＜0.01）。经过二元Logistic回归分析提示，发生造影剂肾病的危险因素为年龄、高血压、糖尿病、术前Cys-C、术前hs-CRP，见表3。

表2　两组手术前后各项指标的变化比较（±s）

表2　两组手术前后各项指标的变化比较（±s）

注：与A组比较，t=2.84，*P＜0.05；t=5.22，**P＜0.05；t=2.43，***P＜0.05；hs-CRP：超敏C反应蛋白；Cys-C：胱抑素C；Scr：血肌酐

A组B组54 50 9.35±1.28 8.31±1.34 3.28±1.54 5.22±1.13*2.65 3.87 0.0320 0.0386 0.78±0.12 0.81±0.18 0.82±0.18 0.91±0.14**4.11 5.75 0.0110 0.0246 86.34±14.78 73.49±15.74 70.26±11.57 89.71±12.45***6.12 1.22 0.0270 0.0423组别例数hs-CRP（mg/L）术前术后t值P值Cys-C（mg/L）术前术后t值P值Scr（μmol/L）术前术后t值P值

表3　各组造影剂肾病的危险因素分析

3　讨论

随着医学工程学和药物治疗学的发展，微创导管技术在临床中广泛应用，造影剂作为不可或缺的医用药剂也大量应用于血管微创治疗上。由于造影剂通过肾脏代谢，对肾脏功能有一定影响，这就带来了造影剂肾病这个概念。造影剂肾病的发病率存在较大差异，从0.6%～90.0%不等［6-8］。发病率产生如此大的不同，究其原因主要有以下几个方面：①研究样本的选择差异。研究对象的基础肾功能及危险因素至关重要。既往导致肾功能损伤危险因素较少的对象，其造影剂肾病的发病率就较低，而危险因素较多，高龄、基础肾功能不全、有糖尿病史、既往心肌梗死的患者，造影剂肾病发病风险相对比较高。②造影剂肾病国际诊断标准不统一，导致甄选实验对象不尽相同。③造影剂使用范围、剂量、种类等各不相同。造影剂分为离子型及非离子型造影剂。且根据介入手术的不同部位及不同方法，其所用剂量及种类差异很大，均对造影剂肾病的发生率产生影响。因此，造影剂肾病的发病率目前无统一标准，尚缺乏相关的流行病学资料，需要制订完善的诊断及实验标准，才能得出准确的发病率。

造影剂肾病发病机制较为复杂，可能与下列机制有关：①造影剂注射过程改变肾脏血流动力学，肾组织相对灌注不足，发生肾脏缺血缺氧性损伤［9］。②造影剂对肾小管的毒性作用使组织变性［10］。造影剂肾病是PCI手术的并发症之一。有研究发现，造影剂肾病高发患者基本具备以下危险因素：基础肾功能不全、糖尿病、心功能不全、高血压、高龄（＞75岁）、贫血、冠状动脉多支病变、造影剂使用剂量过大、肾毒性药物的使用。氧化及炎性反应促使了造影剂肾病的发生［11］。

造影剂肾病的发生固然与造影剂有莫大的关系，在临床中，不是不能预防的，无论是减少造影剂的用量还是应用药物预防，都不失为一种良策。他汀类药物（statins）在造影剂肾病的预防方面有其独特的作用。他汀类药物从生物换血上讲，其是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，主要通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶（HMG-CoA）还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，一方面使胆固醇合成减少，另一方面反馈性刺激肝细胞膜表面LDL-C受体数量和活性增加，从而使血清胆固醇清除增加、水平降低。除此之外，他汀类药物的多效性作用，如抗炎、抗氧化作用一直以来都是国际的研究热点。至于他汀类药物怎样去影响造影剂肾病的发生，目前还处于理论探索阶段，主要认为由以下原因所致：首先他汀类药物能够竞争性抑制内源性胆固醇合成HMG-CoA还原酶，抑制甲羟戊酸的合成，而甲羟戊酸是许多非固醇类类异戊二烯化合物的前体物质。法尼基焦磷酸酯（FPP）和焦磷酸香叶（GGPP）作为前体物质参与了许多膜结合蛋白的亚细胞定位和细胞内转运，这些膜结合蛋白是至关重要的，其介导了血管收缩、氧化应激、细胞凋亡等过程。这些膜结合蛋白的活性被他汀类药物抑制，而后通过发挥其非脂质依赖的多效性功能，从而起到降低造影剂肾病风险的作用。

为了更好地诊断及预防造影剂肾病，国内外学者做了大量的基础及临床研究，选取了各项生物标志物去衡量、预测造影剂肾病的发生。其中Cys-C、hs-CRP即为研究的热点标志物。Cys-C就是代表性标志物之一。Cys-C是半胱氨酸蛋白酶抑制剂中的一员，其生物特性稳定，不易受样本个体差异等因素的影响，是反映肾小球滤过率及肾功能变化的理想标志物，是反映早期肾功能受损的可靠指标，这些都是经过国内外研究者大量实验研究所证实了的。在本研究中，经过数据分析可以看到，Cys-C浓度术后显著高于术前，且A组低于B组，差异有统计学意义（P＜0.05），可以提示Cys-C在肾脏早期造影剂损害方面，不失为一个比较敏感的指标。这与他汀的多效性是分不开的，如抗炎、抗氧化、抗细胞凋亡和内皮保护作用等，已有学者关注他汀类药物对造影剂肾病的防治作用［12-13］。我国学者基础动物模型研究显示，在使用造影剂前应用阿托伐他汀可以减轻造影剂带来的肾脏损伤［14］，这为阿托伐他汀临床预防造影剂肾病的发生提供了动物实验基础。另外hs-CRP是一种炎性标志物，国内多项研究表明，接受介入治疗的患者hs-CRP的升高与造影剂肾病的发生有显著的相关性，本研究显示应用他汀后，hs-CRP术后均较术前有一定的下降，这与他汀药物抗氧化及抗炎作用有关，正是他汀的这两个多效性作用降低了氧自由基和促炎症细胞因子对肾小管细胞的毒性作用［15-16］。所以本研究可以初步推断强化他汀治疗抑制的全身炎性反应，从表2可以看到无论是常规他汀及强化他汀，术后hs-CRP水平均较术前低。可能正是对全身的炎性反应保护了冠心病患者PCI围术期的肾功能。另外，从生物化学机制上讲，Cys-C在动脉壁蛋白溶解活性和抗蛋白溶解活性平衡中发挥着重要作用，如果这样的平衡被打破，就会异常引起机体细胞分泌过多的血管活性分子、炎症因子，从而刺激产生hs-CRP，促进动脉粥样硬化的发生和发展［17］。本研究从另一角度也可以间接地揭示强化他汀治疗降低了冠心病患者体内Cys-C的水平，从而减少了冠状动脉的炎性反应，延缓了冠心病发生和发展的进程，改善了血流动力学，减少了造影剂肾病的发生。另外，本研究经过二元Logistic回归分析提示，发生造影剂肾病的危险因素中包含年龄、高血压、糖尿病、术前Cys-C、术前hs-CRP，从一定层面上讲年龄、高血压、糖尿病、术前Cys-C、术前hs-CRP等因素为造影剂肾病发生的独立危险因素，这对临床造影剂肾病的预防起到了一定的积极意义。

造影剂肾病是医院获得性肾损害，是介入治疗不可避免的并发症之一，其具有很大的危害，需要引起广大医务工作者的重视。积极探索研究其发病机制是很有意义的，可以为造影剂肾病的预防和治疗提供依据。本研究为单中心、小样本的研究，尚缺少大规模临床研究，但从本研究结果来看强化他汀治疗对预防PCI术后造影剂肾病的发生有很重要的意义，值得进一步深入研究和探讨。

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Study on intensive Atorvastatin Calcium in preventing radiographic contrast nephropathy after percutaneous coronary intervention and its related risk factors

WU Fenfen1FU Xiaomin2HE Kunlun1▲
1.Chinese PLA General Hospital Medical School of Chinese PLA，Beijing100853，China；2.Department of Health，the Military General Hospital of Beijing PLA，Beijing100700，China

Objective To explore the effect of high-dose Atorvastatin Calcium in preventing radiographic contrast nephropathy after percutaneous coronary intervention and to discuss its mechanism and related risk factors.Methods One hundred and four cases of patients with coronary heart disease were selected，according to the differences of statins therapeutic regimen in perioperative period，they were divided into intensive statin group（group A，n=54）and conventional statin group（group B，n=50）.The serum creatinine（Scr），cystain C（Cys-C），high sensitivity C-reactive protein（hs-CRP）of all patients were respectively calculated before percutaneous coronary intervention and one day after percutaneous coronary intervention.Results①Before operation，the differences of Scr，Cys-C and hs-CRP between two groups were not statistically significant（P＞0.05）.On the first day after operation，the levels of Cys-C，hs-CRP，and Scr of group A were significantly lower than those of group B（P＜0.05）.After operation，there was one patient（1.85%）with contrast induced nephropathy in group A，4 patients（8.00%）with contrast induced nephropathy in group B，the difference was statistically significant（P＜0.01）.Logistic analysis showed that age，preoperative Cys-C，hs-CRP，hypertension，diabetes were the risk factors of contrast induced nephropathy.Conclusion Early intervention of Atorvastatin Calcium has a protective effect on renal function of patients with percutaneous coronary intervention.Age，preoperative Cys-C，hs-CRP，hypertension and diabetes are the independent risk factors for radiographic contrast nephropathy.

Atorvastatin；Radiographic contrast neph-ropathy；Risk factor

R692

A

1673-7210（2015）05（c）-0074-04

2015-01-17本文编辑：张瑜杰）