中医药在防治急性心肌缺血/再灌注损伤中的研究进展

朱文叶 王肖龙 高俊杰 陈骁康 陈铁军

1.上海中医药大学研究生院，上海 201203；2.上海中医药大学附属曙光医院，上海 201203

冠心病已经成为全世界最主要的死亡原因之一，平均每年约有680 万人死于该病，急性心肌梗死是冠心病中最为危重的一种，具有发病急、病情重、死亡率高的特点。目前治疗急性心肌梗死最主要的手段是通过溶栓术、PCI 术、抗凝治疗和冠状动脉旁路移植术（CABG）等及时恢复冠状动脉的血运，血运重建可以减少心肌梗死的坏死面积， 改善左室的收缩功能，但是在血运重建的同时，常常伴有再灌注引起的心肌损伤和心肌细胞的坏死， 我们称为心肌缺血/再灌注损伤（MIRI）[1]。据统计，仅仅因为心肌梗死后心肌再灌注损伤引起的患者死亡率或心力衰竭发生率分别高达10%和25%[2]。

目前认为MIRI 与以下机制相关[3]：再灌注后的线粒体钙超载、氧化应激、生理性pH 的恢复、三磷酸腺苷（ATP）的消耗等触发了MPTP 的开放，从而导致心肌细胞的坏死。

现代医学对于MIRI 治疗性的干预措施包括缺血后适应、治疗性低温和高氧、远程缺血性调节，现代的药物治疗包括再灌注前使用心房钠多肽、MPTP 阻滞剂环孢霉素、新型抗糖尿病心脏保护药物依克那肽，糖-胰岛素-钾（GIK）极化液、阿托伐他汀等[3-6]，这些药物虽然显示出可以不同程度地预防MIRI，但仍不理想，有些远期效应尚不明确。近年来，中医药对MIRI 领域进行了大量的研究，并取得了一定的成果，因此在MIRI 的治疗中，中医药的预防及治疗值得去进一步探索。 现将中医药防治MIRI 的研究进展阐释如下：

1 中医病因病机

MIRI 的病理表现包括再灌注心律失常、短暂的心肌功能障碍、心肌顿抑和细胞凋亡[7]。临床上表现为经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后无复流，再灌注心律失常及心力衰竭。中医虽然没有MIRI 的定义，但根据其胸闷、胸痛、心悸等的临床表现，其病位在心络、心脉，将其归类为“胸痹心痛”、“心悸”、“喘证”等范畴。 患者多为老年人，因年老体虚，心阳不振，心阴内耗；或素体阳虚，胸阳不展，血行不畅；或情志失调，气滞痰浊，而痹阻心脉；或饮食不当，恣食肥甘厚腻，日久损伤脾胃，以致清阳不升、气机不畅、心脉痹阻，遂成本病，故气滞血瘀、痰浊寒凝而致心血痹阻为其标实，心、脾、肝、肾亏虚，气血阴阳失调，为其本虚。其病机与以下相关：

1.1 气滞血瘀

津血同源，痰、瘀是人体津血的病理产物。气滞血瘀，气血运行不畅，水液代谢受到影响。再灌注复流初期，血流速度快易致水液潴留，在细胞内形成“水肿”和“痰饮”，进而导致血管内血流变缓，甚至造成无灌注现象[8]。

1.2 热毒理论

中医药许多研究发现MIRI 的病理机制中炎症、氧化应激与中医的“热毒”理论相关[9-10]，所谓“脉痹不已，复感于邪，内舍于心”。 PCI 治疗造成冠脉斑块破裂出血引起动脉内膜损伤、炎症细胞聚集、缺血再灌注损伤等系列病理改变与心脉痹阻蕴久生热酿毒，而毒邪最易腐筋伤脉，有惊人的相似之处，符合中医“内生痈疮”的病理表现[11]。

1.3 气虚血瘀

MIRI 时心肌长时间的缺血缺氧， 导致心肌失养而引起不同程度的心气亏虚。“心主血脉”、“气为血之帅”，心气亏虚日久，推动无力而致血行不畅，脉络瘀阻，出现再狭窄。气虚血瘀使心肌细胞失于濡养，进而心功能受损加重心肌的损伤及心肌细胞的凋亡。与现代医学的再灌注时心肌能量代谢障碍，ATP 缺乏，引起心肌顿抑具有相似的原理[8]。

1.4 心阳虚衰，痰瘀阻络

《张氏医通·悸》所谓：“夫气虚者，由阳气内微，心下空虚，内动为悸。 ”心气日虚导致心阳虚，气血失于温运，血行无力而致血瘀。 急性心肌缺血时，心脏受损，心阳心气暴衰，心血瘀阻，从而导致脏腑功能、气机升降、水液代谢的严重失调，体内代谢产物不能及时排除而蕴积于体内，从而产生痰、湿、瘀等病理产物。 当闭塞的心脉再通时由于外力作用使得心络受损，加之炎症细胞浸润、聚集，痰瘀内阻，脉道输送血液的功能障碍，导致气血运行缓慢甚至中断，则发生心肌缺血再灌注后无复流[12]。

1.5 痰瘀互阻

一些学者认为，急性心肌缺血的病因病机在于各种原因引起的脏腑功能障碍， 气血津液化生障碍，致使痰浊内生。 痰浊直接附着于脉壁，导致气血运行异常，血液瘀滞，痰瘀互结，心脉痹阻，发为胸痹而痛，当溶栓或PCI 冠脉血管再通时，微血栓、粥样硬化的细小斑块等随着再灌注血流阻塞远端血管，导致微血管循环障碍，从而导致再灌注后无复流，类似于中医的痰瘀互结，阻碍络气运行，心络瘀塞，形成血管微循环的无复流现象[12-13]。李辉等[14]认为MIRI 的发生以痰瘀痹阻心脉为基础，以心之阳衰阴盛、阴阳格拒、浊毒损伤心之体络为病机关键，属本虚标实之证。

1.6 气阴两虚

心梗再灌注治疗后出现无复流， 心肌缺血缺氧，导致心气虚，血瘀于远端，心肌少有血液供应而出现阴血亏虚，从而导致气阴两虚，出现“脉结代，心动悸”，类似于西医再灌注心律失常。

2 中医中药的辨证施治

2.1 活血化瘀法

在西药标准化治疗基础上，根据中医辨证，使用活血化瘀中药，可以降低机体炎性反应，对抗氧化应激，清除缺血心肌氧自由基，从而提高心肌组织的抗氧化能力，保护心肌细胞膜，进而保护缺血再灌注损伤心肌的作用[15-16]。本课题组通过对急性心肌梗死患者在PCI 术前给予活血化瘀中成药速效救心丸治疗[17]，治疗组心肌损伤及其心肌梗死的再发生率明显下降。动物实验显示，速效救心丸可以减少MIRI，其机制可能与其能抑制心肌细胞MPTP 的开放，保持心肌细胞线粒体的通透性相关。 血府逐瘀汤[18]是一个传统的中药方剂，为活血化瘀之良方。 在缺血/再灌注模型中，血府逐瘀汤[19]后处理能够降低血清肌酸激酶（CK）和肌酸激酶同工酶（CK-MB）浓度，进而稳定心肌细胞内环境和心肌电生理特性， 稳定心肌缺血/再灌注早期的心电活动异常，抑制再灌注心律失常，进而可达到减少MIRI 的目的。 丹参提取物[20]、舒血宁[21]清除氧自由基，减少心肌梗死面积，明显减低心肌缺血/再灌注时大鼠血清中心肌肌钙蛋白I（cTnI）、CK 和CK-MB的含量，具有改善大鼠MIRI 血液生化指标的作用。

2.2 清热解毒法

在西药标准化治疗的基础上， 加用清热解毒中药， 不仅可以明显减少心梗期间炎症因子的表达，也能减少患者的临床症状，起到心脏保护的作用。 总黄酮[22]是黄芩的有效部位，具有多种药理作用，如抗菌、抗病毒、抗炎、抗氧化、抗肿瘤以及保护肝脏、心脑血管、神经元等作用。 本研究显示，使用黄芩总黄酮后，Annexinv/P/I 法检测心肌细胞的凋亡会明显降低，血清中乳酸脱氢酶（LDH）、丙二醛（MDA）、髓过氧化物酶（MPO）含量也明显下降，同时血清中超氧化物歧化酶（SOD）活性明显升高。心肌中LDH 和CK 含量明显升高，表明黄芩总黄酮能够清除氧自由基，减少脂质过氧化产物的生成，减轻氧自由基对白细胞的激活作用，抑制中性粒细胞的呼吸爆发，进而又减少氧自由基生成， 减轻线粒体的损伤， 提高心肌细胞ATP 活性，从而增强心肌细胞功能，减轻心肌细胞损伤的程度。 研究表明黄芩茎叶总黄酮[23]可能通过下调STAT1蛋白和上调STAT3 蛋白表达， 而对心肌缺血/再灌注损伤时细胞凋亡有一定的防治作用。

2.3 益气活血法

中医认为“心主血脉”，心气不足，则心血失于推动，血脉滞涩，以致瘀血、痰浊阻遏。 心肌缺血后[24]再灌注治疗时能在短时间内使血流运行通畅，发挥祛除瘀滞的“治标”作用，但脏气亏虚的“本”仍在，缺血后的再灌注相当于中医的“破血作用”，“破血”则耗气伤血，加重脏气不足，血瘀更加严重，所以某些学者认为气虚血瘀是缺血/再灌注的基本病机，临床使用益气活血药物可以预防和治疗缺血/再灌注损伤。袁峰等[25]在西医标准治疗，加用血小板Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂，并以益气活血中药治疗，不仅能够提高心肌梗死PCI 术后梗死相关血管TIMI 血流，又可以改善急性心梗后早期左心室功能及预后。宽心合剂[26]、炙甘草汤[27]可以提高缺血/再灌注时心肌的SOD 活性， 降低ROS 和MDA含量，减轻氧自由基过氧化损伤，从而减少膜的脂质过氧化损伤，最终达到对缺血缺氧心肌的保护作用。延胡索的粗提物延胡索碱[28]预处理可减少心肌细胞内Ca2+浓度，拮抗Ca2+超载，从而保护心肌缺血/再灌注损伤。

2.4 温阳活血法

心阳是指心的功能，心主血脉，心阳不足则无力鼓动，血脉失于温运，脉涩不通而出现血瘀之象。使用温阳活血药物，可以减少心肌再灌注损伤，从而起到心脏保护作用[29]。 临床应用参附注射液[30-31]预处理可增加缺血/再灌注心肌SOD 活性， 提高自由基的清除力，降低线粒体MDA 的含量，减轻Ca2+诱发的线粒体肿胀和减少MPTP 开放， 抑制心肌缺血/再灌注诱发的线粒体通透性转换， 减少线粒体跨膜电位的耗散，减轻心肌细胞凋亡，减少实验大鼠心脏梗死面积，而对缺血/再灌注心肌发挥保护作用。

2.5 痰瘀并治法

再灌注时血流速度快，使细胞内外的水及电解质平衡骤然间紊乱，细胞内的水、钠、钙明显增多，类似于中医水液留聚，因此化痰通络法能疏畅脉络，使气血条达，心得血之濡养，而“通则不痛”。动物实验显示[32]，化痰法可以减少心肌缺血/再灌注时的氧化应激，抑制心肌细胞的凋亡，从而起到减少MIRI 的作用。瓜蒌皮注射液[33]能够显著提高急性心肌缺血大鼠体内内皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性，促进其NO 的合成；同时可显著抑制大鼠内皮素-1（ET-1）的合成，维护缺血心肌正常生理功能，增强冠状动脉的扩张，增加冠脉流量。

2.6 益气养阴法

气虚日久可导致阴虚， 阴虚日久亦可致气虚。MIRI 时患者存在不同程度的气阴两虚， 治疗时应益气养阴，气充阴旺，血液顺畅则无瘀滞之虞[34]。 实验表明[35]，在家兔心肌缺血/再灌注的同时，静脉推注参麦注射液，能抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）活性，提高结构型一氧化氮合酶（cNOS）活性，促进NO 的释放，明显降低钙调神经磷酸酶（CaN）活性，有效减轻心肌损伤。参麦注射液[36]也可降低缺血/再灌注损伤后大鼠心肌组织HMGB-1 的表达水平， 减少炎症细胞浸润受组织，减轻病理的损伤，使胞内外信号转导通路不能被激活，减少致炎细胞因子释放，抑制炎性反应，从而减轻MIRI，保护心肌。 在西药及冠脉介入手术治疗心肌梗死同时联合应用参麦注射液治疗[37]，可增加冠脉灌注，可以发挥中药益气养阴、强心、升压、抗休克及抗炎等功效，可改善心肌微循环，增加冠脉灌注，降低无复流发生率，有效改善患者心功能。

3 结语

近年来，在西医标准治疗基础上，加用中药治疗急性心肌梗死再灌注损伤的报道较多，中西医结合治疗对于减少心肌再灌注损伤、缓解急性心肌梗死患者的临床症状及提高生活质量起到一定的作用，丰富了心肌梗死的治疗手段，提高了疗效。 但是目前存在的问题是：大部分的治疗方法缺乏大规模临床试验的证据，并且对药物的作用机制探讨并不深入。因此，作为从事心血管专业的中西医结合医生，需要进一步深入研究中西医结合防治急性心肌梗死再灌注损伤的作用机制，有必要组织全国的中西医结合医生进行随机、双盲、对照的大规模临床试验，为中西医结合治疗心肌梗死再灌注损伤提供临床循证医学证据，进而促进中西医结合事业的发展。

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