唑来膦酸联合内分泌治疗前列腺癌骨转移的临床观察

罗晓辉，刘建舟，门群利，巨育泉，索杰

唑来膦酸联合内分泌治疗前列腺癌骨转移的临床观察

罗晓辉，刘建舟，门群利，巨育泉，索杰

（陕西省宝鸡市中心医院泌尿外科，陕西宝鸡721008）

目的评价唑来膦酸联合内分泌治疗前列腺癌骨转移的疗效及安全性。方法将90例前列腺癌骨转移患者分为两组：治疗组50例接受持续内分泌治疗联合唑来膦酸治疗；对照组40例患者仅进行内分泌治疗及药物止痛治疗。观察两组治疗前、后3个月、6个月及12个月血清ALP值变化，生活质量Kamofsky评分、疼痛缓解评分（VAS），并对治疗后不良反应进行对比观察。结果治疗组血清ALP水平下降幅度显著高于对照组（P＜0.01）；治疗组Kamofsky评分及疼痛缓解程度优于对照组（P＜0.01）；不良反应两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。结论唑来膦酸联合内分泌治疗较单独内分泌治疗前列腺癌骨转移疗效更优越，不良反应并无显著增加。

前列腺癌；骨转移；唑来膦酸；内分泌治疗

前列腺癌患者晚期骨转移发生率高达65%～75%［1］，因骨转移或骨质疏松导致的骨折是前列腺癌患者一项独立的不良预后指标［2］。骨相关事件包括病理性骨折、脊髓压迫、需要放射治疗的骨痛或病理性骨折或脊髓压迫、需要手术治疗的骨病变和恶性高钙血症等［3］。双膦酸盐类药物可显著降低骨相关事件危险性并延迟其发生，唑来膦酸作为新一代药物近年来应用越来越广泛［4］，但国内缺乏相应的规范的临床研究。本文选取90例前列腺癌晚期骨转移患者，治疗组50例接受持续内分泌治疗联合唑来膦酸治疗；对照组40例患者仅进行内分泌治疗，对唑来膦酸钠治疗前列腺癌骨转移的临床效果及安全性进行前瞻性研究，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料

选取陕西省宝鸡市中心医院2006年1月-2012年6月前列腺癌骨转移病例90例。将90例患者分为两组：实验组50例，中位年龄76岁（52～92岁），对照组40例，中位年龄74岁（54～89岁）。入选标准：患者一般情况尚可，预计生存期＞6个月，主诉尿频、排尿困难62例，腰骶部疼痛21例，7例无症状体检时发现；均未行外放射治疗或化疗，既往无双磷酸盐使用；血常规检查：WB≥4.0×109/L，RBC＞3. 5×1012/L，PLT＞100×109/L；肝肾功能检查正常；除外脊椎转移造成脊髓压迫或瘫痪者。患者均有B超引导下前列腺穿刺活检病理诊断为前列腺腺癌，Gleason评分5～10分，两组无明显差异，治疗组平均6.5分，对照组平均7.0分（P＞0.05）；全身骨显像检查证实有不同范围骨转移病灶。

1.2治疗方法

本组82例行睾丸去势术，实验组46例，对照组36例；8例醋酸戈舍瑞林药物去势，实验组4例，对照组4例，醋酸戈舍瑞林3.6 mg皮下注射，1次/月；两组均服用比卡鲁胺50 mg，1次/d；实验组唑来膦酸4mg静脉加入生理盐水100 ml中缓慢静脉滴注，1次/月，对照组采用非甾体类药物对症止痛。

1.3观察指标

治疗前和治疗后3个月、6个月及12个月进行血清ALP检测、生活质量Kamofsky评分、骨骼疼痛缓解情况观察。骨痛的严重程度，按患者主观感受疼痛缓解评分（VAS）；0分表示无痛，10分表示剧痛。将疗效分为Ⅲ级：即疼痛基本消失（VAS＜3分），睡眠好，活动能力基本恢复正常，复查骨显像示病灶浓集影明显缩小和或减少为显效；疼痛明显减轻（VAS：3～5分），睡眠和活动能力明显改善为有效；疼痛无明显变化（VAS＞6分），睡眠和活动能力无改善者为无效。患者治疗前后进行血常规、肝肾功能检查以及不良反应观察。

1.4统计学方法

采用SPSS 16.0统计软件，计量资料组间比较用χ2检验，计数资料组间比较用t检验，P＜0.01为差异有统计学意义。

2 结果

2.1治疗前后血清碱性磷酸酶（ALP）比较

经统计学分析发现，实验组血清ALP水平显著下降，幅度高于对照组（P＜0.01），见表1。

表1　治疗前后血清ALP比较（u/L，±s）

表1　治疗前后血清ALP比较（u/L，±s）

注：1）与治疗前比较，P＜0.01；2）与对照组比较，P＜0.01

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2.2治疗前后生活质量Kamofsky评分

经统计学分析发现，实验Kamoffsky评分术前差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后阶段均显著升高（P＜0.01），且与对照组比较，各阶段均有升高（P＜0.01）。

表2　治疗前疗后生活质量Kamofsky评分（±s）

表2　治疗前疗后生活质量Kamofsky评分（±s）

注：1）与治疗前比较，P＜0.01；2）与对照组比较，P＜0.01

组别治疗前治疗后3个月治疗后6个月治疗后12个月实验组52.1±6.769.4±12.51）2）72.4±9.81）2）77.9±8.21）2）对照组55.6±7.357.7±59.659.9±76.41）62.7±59.61）

2.3两组骨骼疼痛缓解评分比较

治疗组50例患者有骨骼疼痛患者42例，经治疗疼痛缓解有效率达88%，显著优于对照组（P＜0.01），见表3。

表3　两组骨痛缓解疗效比较

2.4不良反应观察

治疗过程中及治疗后实验组及对照组均未出现生命体征指标的明显变化；实验组发生呕吐2例，经肌注胃复安缓解，对照组呕吐1例，未用药物自行缓解；实验组发生轻度过敏2例，减慢输液速度后自行缓解，对照组无过敏反应。静脉滴注唑来膦酸后两组均未出现低热及骨髓抑制等反应。

3 讨论

近年来，我国前列腺癌的发病率逐渐增加且有发病年龄年轻化趋势，内分泌治疗是晚期前列腺癌的一线治疗方法，可延长患者生存期，并有效缓解肿瘤所致症状［5］。手术切除睾丸后患者血浆睾酮水平迅速达到最低水平，前列腺体积及肿瘤可缩小从而是排尿梗阻及疼痛症状缓解。醋酸戈舍瑞林（GnRH-A）是一种促性腺释放激素类似物促进剂，可使血清睾酮降至去势水平，且作用持续较久。骨转移是前列腺癌发生远处转移常见的部位，主要机制是RANKL介导的破骨细胞的激活导致骨吸收增加，引起骨骼相关并发症（SRES），表现为疼痛、病理性骨折、高钙血症及脊髓压迫症，增加了骨骼并发症、疾病进展及死亡风险，影响患者的生活质量［6］。骨转移性疼痛主要是由前列腺癌细胞转移到骨组织，在此生长并同时分泌炎性细胞因子激活破骨细胞活性，抑制成骨细胞活性，从而导致骨吸收增加、成骨障碍引起骨骼相关并发症［7］。第3代双磷酸盐类代表药物唑来磷酸，为新一代含氮二膦酸盐化合物，是治疗骨转移的有效药物，也是迄今发现的药物中抗骨吸收能力最强的，其机制可能与以下因素有关，直接对抗破骨细胞对骨的破坏；抑制破骨细胞的前体细胞转化为成熟的破骨细胞；抑制破骨细胞的活性从而诱导破骨细胞的凋亡；抑制破骨细胞合成并释放前列腺素等疼痛和炎性介质［8］。

血清碱性磷酸酶（ALP）是常用于评价骨质合成的生化指标，可以反映骨恶性肿瘤患者骨质合成及溶解的水平［9］。唑来膦酸可抑制破骨细胞在骨质吸收部位的聚集、增殖，促使破骨细胞凋亡，抑制血管生成，对ALP的活性有直接抑制作用。内分泌治疗可引起医源性骨质疏松，降低骨密度从而增加骨折风险［10］。本研究结果显示，内分泌治疗联合唑来膦酸治疗可显著降低前列腺癌骨转移患者血清ALP水平，且可长期维持低水平；对照组ALP水平早期下降可能与内分泌治疗迅速控制肿瘤细胞有关，但随着时间的延长出现内分泌治疗诱导的医源性骨质疏松，因而1年后患者血清ALP水平有所反弹。唑来膦酸可协同内分泌治疗抑制骨骼癌组织生长，因而具有较为明显的止痛作用，对提高前列腺癌晚期患者生存期及生活质量能发挥积极作用，治疗组Kamofsky评分显著高于对照组（P＜0.01）。本组前列腺癌骨转移存在骨痛症状患者经唑来膦酸联合内分泌治疗，疼痛缓解有效率达到88.1%，两组均未见显著药物不良反应，提示唑来磷酸联合内分泌治疗前列腺癌骨转移引起的疼痛安全、有效。本研究为前瞻性随机对照临床试验，结果发现，唑来膦酸可延缓前列腺癌晚期骨转移的发生，改善患者的生活质量，减少骨不良事件发生。

［1］崔泳，史轶超，沈华，等.1667例汉族前列腺癌人群前列腺癌易感性基因多态性验证分析［J］.中华男科学杂志，2012，18（12）：1069-1074.

［2］娟毅，吴创奇，张鹏，等.153Sm-EDTMP治疗前列腺癌骨转移的疗效观察［J］.中华男科学杂志，2012，18（11）：982-985.

［3］国荣，曹小龙，李济时，等.唑来膦酸治疗肺癌骨转移患者首次骨相关事件的临床分析［J］.中国医药，2012，7（6）：730-732.

［4］刘欣红.唑来膦酸联合放疗治疗恶性肿瘤骨转移的疗效观察［J］.现代肿瘤医学，2011，19（7）：1412-1414.

［5］黄宝星，宿恒川，曹万里，等.前列腺癌内分泌治疗方法研究及预后分析［J］.中华男科学杂志，2013，19（9）：815-819.

［6］黄珊，张晓智.前列腺癌内分泌治疗的临床应用［J］.现代泌尿外科杂志，2012，17（5）：527-530.

［7］翁志梁.前列腺癌骨转移机理及治疗［J］.临床外科杂志，2012，20（2）：77-80.

［8］孙晶波，任云会，李文庆，等.唑来磷酸治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的临床应用［J］.齐齐哈尔医学院学报，2013，34（20）：3030.

［9］郭枫，陈琳，李运柱，等.前列腺特异抗原和碱性磷酸酶联合检测在早期诊断前列腺癌骨转移中的应用［J］.武汉大学学报（医学版），2012，33（3）：394-396.

［10］刘鹏杰，唐铭，马世兴，等.内分泌治疗在89SrCl2治疗前列腺癌骨转移中的作用［J］.昆明医科大学学报，2013，34（4）：122-124.

（张西倩编辑）

Zoledronic acid combined with endocrine therapy in treatment of prostate cancer with bone metastasis

Xiao-hui LUO，Jian-zhou LIU，Qun-li Men，Yu-quan JU，Jie SUO
（Department of Urology，the Central Hospital of Baoji，Baoji，Shaanxi 721008 P.R.China）

【Objective】To evaluate efficacy and safety of Zoledronic acid combined with hormone therapy in the treatment of bone metastasis of prostate cancer.【Methods】A total of 90 cases of prostate cancer with bone metastasis were divided into two groups.The patients（50 cases）in treatment group received continuous endocrine therapy combined with Zoledronic acid，while 40 patients in the control group had only endocrine therapy and drug analgesic treatment.Serum ALP，Kamofsky scores（quality of life）and pain relief scores（VAS）were observed in the two groups before，3，6 and 12 months after treatment.The adverse reactions were also compared.【Results】Serum ALP in the treatment group decreased significantly compared to that in the control group（P＜0.01）.Kamofsky scores and the degree of pain relief in the treatment group were superior to those of the control group（P＜0.01）.Adverse reactions in the two groups had no significant difference（P＞0.05）.【Conclusions】Zoledronic acid combined with hormone therapy is superior to single hormone therapy in the treatment of prostate cancer with bone metastasis，the adverse reactions are not significantly increased correspondingly.

prostate cancer；bone metastasis；Zoledronic acid；hormone therapy

R737.25

B

1005-8982（2015）36-0090-03

2015-03-19