高分子生物可降解冠状动脉支架研究现状

徐丽娟，　陈　笋

·综述General review·

高分子生物可降解冠状动脉支架研究现状

徐丽娟，陈笋

冠状动脉粥样硬化性心脏病介入治疗研究表明，高分子生物可降解血管内支架相比传统金属裸支架具有独特优势。本文就几种常见高分子生物可降解冠状动脉支架聚合物材料构型、优缺点及临床试验应用情况作一简要综述。

高分子生物可降解聚合物；血管支架；药物涂层、支架内狭窄

目前对大多数冠心病最有效的治疗方法是经皮冠状动脉介入治疗。由于传统金属支架作为一种异物易引起支架内血栓形成，后续内膜增生也造成血管再狭窄，导致不良心血管事件发生，国内外研究者致力于寻求一种能够被人体缓慢降解的支架材料，如高分子聚合物材料聚乳酸（PLA）、聚羟基乙酸（PGA）等，这些材料制作可降解支架有很好的生物相容性，植入后血栓形成、异物反应及新生内膜增生均减少，内皮化更完全［1］。研究表明，药物涂层生物可降解支架表面涂布抗细胞增殖药依维莫司、紫杉醇等，可显著降低介入术后支架内再狭窄概率，减少不良心血管事件发生，提高患者生活质量。

1　Igaki-Tamai支架

Igaki-Tamai支架是日本Medical Planning公司制作并率先应用于人体的高分子生物可降解冠状动脉支架，主体材料为左旋聚乳酸（PLLA），结构单元为Z字型曲折螺线圈，每个单元间再通过PLLA“桥梁”连接（图1）。为了使支架在植入过程中能够显影，在其首尾两端各有一X射线不可透过的金属（金）标记物。该支架厚度为170 μm，血管覆盖率为24%［2］；在介入植入过程中需要用加热至 70℃球囊引发支架最初膨胀，植入后在体温作用下，20～30 min后完全扩张。该支架能够提供约6个月足够的径向支撑，2～3年后被完全降解［3］。

图1　Igaki-Tamai支架结构图

临床研究显示，15例患者植入Igaki-Tamai支架后症状明显改善，随访6个月后仅出现1例目标血管重塑，冠状动脉造影见管腔直径无明显改变；另一临床研究报道Igaki-Tamai支架植入50例患者，随访10年后7例死亡（1例死因不明，6例死于非心血管原因），目标血管重塑率为28%［4］。该支架植入后不良心血管事件发生率较低，但并未在临床大量应用，原因可能在于支架植入过程比较复杂，需要加热球囊装置辅助。针对一代支架这一缺陷，Medical Planning公司新近通过调整支架结构研制出不需要加热球囊辅助的二代支架，目前正在德国进行临床前试验研究。

2　BVS支架

BVS支架是美国Abbott Vascular公司研制的一种高分子生物可降解药物洗脱支架，平台材料为PLLA，涂层药物由消旋聚乳酸（PDLLA）和依维莫司1∶1混合而成。PDLLA作用是使依维莫司能够缓慢释放。支架首尾两端各有一个铂制标记物，确保其可显影性，2年左右可完全被降解［5-6］。BVS支架1.0型厚度为150 μm，直径为1.4 mm，基本结构单元为异相Z字型螺线圈，单元之间以直形PLLA“桥梁”连接，血管覆盖率为25%；BVS支架1.1型与1.0型区别，仅在于基本结构单元为同相Z字型螺线圈（图2）［4］。

图2BVS支架结构图

生物可降解血管支架临床试验ABSORB队列研究显示，A研究中30例患者接受BVS1.0型支架治疗，随访阶段仅1例发生非Q波型心肌梗死，6个月后支架出现较明显回缩；为了克服这一缺陷，二代支架BVS1.1型出现，随后B研究纳入101例患者，接受BVS1.1型支架治疗，随访6个月时仅有1例发生目标血管重塑，2年后仅有3例出现非ST段抬高型心肌梗死和4例缺血所致血管重塑，未发生支架内血栓形成［7-8］；结果表明1.1型支架比1.0型支架具有明显优势。

BVS1.0型支架还需在-20℃以下保存，以防止聚合物物理老化，但保存时间不能超过8周。1.1型支架在聚合物加工中作出相应调整，使之不需要保存于-20℃以下，保存时间可超过8周［9］。未来趋势是改进性能，使之能够在常温下长时间保存。此外，尽管BVS支架能提供接近于金属支架的径向支撑力，但一旦被拉伸超过设计极限，其径向支撑力将会消失，且很有可能会破裂，这也是需要改进的技术要点之一。

3　REVA支架/ReZolve支架

REVA支架/ReZolve支架由美国Reva Medical公司研制，支架材料是一种酪氨酸衍生的高分子聚碳酸酯聚合物，3年左右能被完全降解，这种聚合物事先必须浸渍在碘溶液中，以增加射线可显影性［3］；支架平台厚度为200 μm，截面直径为1.7 mm，血管覆盖率为65%；支架带有一独特的滑扣结构，使支架直径能够随意改变（图3）。

图3REVA支架结构图

在生物可降解血管支架临床试验RESORB研究［10］中，由于REVA支架结构的复杂性，局部机械磨损较多，植入后4～6个月间发生支架内再狭窄概率高达66.7%。遂对该支架聚合物及滑扣结构进行修改，形成了改良版ReZolve支架，强度有所增加，表面含有西罗莫司药物涂层［5］；另一改良版设计ReZolve 2支架也应运而生（图4），与先前版本相比，结构得以简化，径向支撑力提升了30%，截面直径减小至1.52 mm。然而，与其它可降解支架比较，该款支架结构仍过于复杂，厚度过大，易导致血栓形成。下一步研究方向应在减少支架厚度前提下，使支架保持足够强径向支撑力。

图4　ReZolve支架结构图

4　BTI（IDEAL）支架

BTI（IDEAL）生物可吸收药物支架（美国BioabsorbableTherapeutics公司）平台厚度为200 μm，截面直径为2 mm，血管覆盖率为65%，能够提供3个月足够强径向支撑力，完全降解需要9～12个月［3］。该支架采用聚丙交酯（PEA）作为骨架连接水杨酸分子，形成聚合物为支架平台材料，支架表面涂布一层8.3 μg/mm西罗莫司（图5）。由于包含水杨酸和西罗莫司，该支架具有抗炎和抗细胞增殖2种特性［8，11］。

图5BTI（IDEAL）支架结构图

相关WHISPER研究中将BTI支架植入11例患者冠状动脉内，经过12个月随访未出现支架急性或慢性回缩，但有内膜过度增生现象［12］，也许是药量不够或药物过早释放的缘故。为了解决这一问题，可增加涂层药量或再加一种涂层药物。同时，样本量11例明显不够，需要纳入更多患者进行临床试验，以得出相对准确的结果。

5　Xinsorb支架

Xinsorb支架（山东华安生物科技有限公司）是中国自主研制的生物可降解药物洗脱支架，平台材料为PLLA，厚度150 μm，截面直径3～3.5 mm，支架两端有金属标记（图6），涂层药物为西罗莫司，在室温下保存即可［13-14］。Xinsorb支架通过球囊扩张方式植入冠状动脉，能提供超过1 N径向支撑力。

图6　Xinsorb支架结构图

沈雳等［15］报道将Xinsorb支架和Excel不锈钢裸支架分别植入16头幼猪冠状动脉，均未发生支架移位或断裂，两者急性弹性回缩率相似。复旦大学附属中山医院葛均波等经临床前动物研究表明，Xinsorb支架支撑力与金属药物支架（Firebird 2）相似，随访6个月时冠状动脉造影定量分析（QCA）和光学相干层析成像（OCT）分析显示其抑制内膜增殖能力与Firebird 2支架相似，且在内皮化及炎性反应方面与之无明显差异。但仅有以上结论不能说明Xinsorb支架性能优于传统金属支架，因为未构建血管狭窄动物模型，临床应用前还需纳入更多患者进行试验，随访更长时间。

6　PCL支架

PCL支架由中国台湾长庚大学研制，平台材料为相对分子质量80 000的聚己内酯（PCL），由独特的结构单元拼接成滑扣式结构，大同小异的2种结构单元分别组成A型支架和B型支架（图7）。支架厚度均为200 μm，截面直径分别为3 mm和2 mm，通过球囊扩张可达到5.5 mm和3.5 mm。在抗压强度和塌陷压力测试中，B型支架显示出比A型支架更好的性能；抗压强度与金属支架相似，但在塌陷压力方面仍比金属支架稍逊一筹［16］。

图7　PCL支架结构图

PCL支架表面一般喷涂有药物西罗莫司、紫杉醇等。Shen等［17］研究涂布紫杉醇PCL支架，体外试验发现该支架能持续60 d释放高浓度紫杉醇。Lee等［18］研究涂布西罗莫司PCL支架，体外试验发现该支架能持续6周释放高浓度西罗莫司，且能抗平滑肌细胞增殖。目前尚无PCL支架植入血管的动物实验或临床试验报道。PCL支架虽具有滑扣式结构，但其截面直径仍过大，不利于经鞘管输送；厚度较大，需要进一步临床试验验证是否易导致支架内血栓形成。PCL支架载药特性良好，故可进一步研究一种或几种不同药物覆膜，寻找效果最好药物。

7　总结

冠状动脉支架植入血管病变处后，血管发生重塑，一旦血管完成“自我修复”，支架的存在就无意义，反而会导致一些不良后果。高分子生物可降解支架在血管“自我修复”后被人体完全吸收，利于血管内皮细胞功能恢复，经生理刺激后血管发生正性重塑过程。高分子可降解支架更加柔软易变形，对血管的剪切应力更小。研究表明，剪切应力对新生内膜分布有影响，剪切应力过大易导致内膜过度增生［19］。

药物涂层支架植入术后效果更好，但目前涂层药物大多局限于抗细胞增殖药，其它一些药物也可作为支架覆膜，如三氧化二砷可诱导血管平滑肌细胞凋亡，从而抑制平滑肌增殖。覆膜药物选择尚需进一步研究。

高分子生物可降解冠状动脉支架存在一定的局限性。首先，各项研究显示其径向支撑力和抗压能力均不如金属支架，有些高分子材料制作过程复杂且保存条件苛刻，支架制作成本比传统金属支架高得多。其次，高分子物质在X线下不能显影，因而不便于介入操作中监控。第三，生物可降解高分子材料降解速率和完全降解时间不能达到理想要求。针对这些局限性，可研究合成性能更优越的高分子聚合物，使支架主体材料力学性能达到或超越金属支架；支架主体材料中可考虑掺加一定的金属物质，以使其显影；通过更多体内外降解实验明确高分子物质降解速率和时间，并作出相应调整等。

纳米技术迅速发展及纳米材料应用广泛深入［20］，为高分子生物可降解冠状动脉支架性能改进带来新希望。二氧化硅纳米管或碳纳米管适量惨入PLA或聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）构成的纳米复合材料，能够改善高分子聚合物力学性能［21］，且可作为药物和基因的良好载体，这种材料制成的支架有望取得更好的临床疗效［20］。载有匹伐他汀和PLGA纳米粒子涂层的支架与西罗莫司涂层支架相比，炎性反应、纤维沉积及内皮化延迟现象明显减少［22］。因此，采用纳米技术对高分子材料进行改性，是高分子生物可降解冠状动脉支架研究的重要方向［21，23］。

高分子生物可降解材料可及时被人体代谢，不会妨碍处于生长发育期儿童患者原本血管生长，可用于制作儿科血管支架，如针对先天性心脏病的支架。这也是高分子生物可降解支架重要研究课题。

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Polymeric bioabsorbable coronary stents：current situation in research

XU Li-juan，CHEN Sun. Department of Pediatric Cardiology，Affiliated Xinhua Hospital，School of Medicine，Shanghai Jiaotong University，Shanghai 200092，China

CHEN Sun，E-mail：drsunchen@vip.sina.com

The researches of percutaneous coronary intervention（PCI）for coronary atherosclerotic heart disease indicate that polymeric bioabsorbable coronary stents have unique advantages when compared to the traditional bare metallic stents.This paper aims to make a brief survey about the material configuration，advantages and disadvantages of polymeric bioabsorbable coronary stents，etc.and its clinical trial application will also be discussed.（J Intervent Radiol，2015，24：1021-1024）

bioabsorbable polymer；vascular stent；drug-eluting；in-stent stenosis

R528.1

D

1008-794X（2015）-11-1021-04

2015-04-09）

（本文编辑：边佶）

10.3969/j.issn.1008-794X.2015.11.022

200092上海交通大学医学院附属新华医院小儿心血管科

陈笋E-mail：drsunchen@vip.sina.com