血浆纤维蛋白原与糖尿病肾病的相关性研究

马 静，赵立华，谢 云

（天津医科大学代谢病医院神经内科，天津300070）

糖尿病肾脏病变（diabetic nephropathy,DN）是糖尿病主要的微血管并发症之一，在糖尿病患者中的发病率为20%～40%，是导致终末期肾病发生的最重要原因之一。目前认为糖尿病肾病发病可能与遗传易感性、糖脂代谢紊乱及肾小球血流动力学改变等因素有关。血浆纤维蛋白原(FIB)可以反映体内凝血与纤溶系统紊乱。本研究主要探讨DN的危险因素，了解FIB水平与尿微量白蛋白(UMA)的相关性及其在DN中的作用。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2013年1月至2014年4月我院住院的2型糖尿病（T2DM）患者541例，其中男309例，女232例，均符合1999年WHO诊断标准。排除出现糖尿病急性并发症、急性感染、近期手术、创伤及急慢性肾损伤等疾病。

1.2 研究方法

1.2.1 根据24 h UMA含量将T2DM患者分为3组：D1组，正常白蛋白尿组（UMA<30mg/24 h）375例；D2组，微量白蛋白尿组（UMA30～300mg/24 h）110例；D3组，临床蛋白尿组（UMA>300mg/24 h）56例。

1.2.2 根据FIB的检测水平，采用四分位数法将T2DM患者分为4组：F1组（FIB<2.5 g/L）115例，F2组（FIB 2.5～2.89 g/L）152 例，F3 组（FIB 2.9～3.29 g/L）117例和F4组（FIB≥3.3 g/L）157例。

1.2.3 采取患者清晨空腹静脉血，应用德国Byer公司的全自动生化分析仪测定肾功能、血脂，透射比浊法测定FIB，高效液相法测定糖化血红蛋白(HbA1C)。所有患者留取24 h尿液，采用放射免疫分析法测定24 h UMA。同时测量身高、体质量，计算体质量指数（BMI），询问高血压病病史。

1.3 统计学方法 采用SPSS17.0软件进行统计学分析。各组数据均进行正态性检验，非正态分布变量经自然对数转换成近似正态分布后进行分析，数值变量以x±s表示，数值变量组间比较采用单因素方差分析，分类变量组间比较采用χ2检验，并采用Spearman进行相关性分析，校正混杂因素采用多因素Logistic回归分析法。

2 结果

2.1 各组一般资料的比较 D1、D2、D3组间病程、甘油三酯（TG）、肌酐（Cr）、尿酸（UA）、FIB、高血压患病率差异均有统计学意义（P均＜0.05）。年龄、性别、BMI、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、HbA1C、C反应蛋白（CRP）等差异均无统计学意义（P均>0.05）（表1）。其中，FIB在正常白蛋白尿组和微量白蛋白尿组间的差异无统计学意义（P＞0.05），而在正常白蛋白尿组和临床蛋白尿组，微量白蛋白尿组和临床蛋白尿组间的差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 各组一般资料比较Tab1 Comparison of clinicalcharacteristicsamong groups

表1 各组一般资料比较Tab1 Comparison of clinicalcharacteristicsamong groups

组别 n 男/女 年龄/岁 病程/d BMI/（kg/m2） HbA1C/% TG/（mmol/L） TC/（mmol/L）D1 375 207/168 57.09±11.81 8.00±6.95 26.87±4.15 8.85±2.02 1.90±1.33 5.13±2.52 D2 110 68/42 58.93±11.15 10.44±8.94 27.09±3.84 9.57±6.74 2.52±3.16 5.30±1.47 D3 56 34/22 58.63±11.37 13.10±8.01 28.01±3.69 8.63±1.78 2.16±1.32 5.28±1.31 F 1.283 13.732 1.633 2.012 4.727 0.288 P 0.278 <0.001 0.197 0.135 0.009 0.750组别 n LDL-C/（mmol/L） HDL-C/（mmol/L） CRP/（mg/L） Cr/（μmol/L） FIB/（g/L） UA/（μmol/L） 高血压/%D1 375 3.19±1.00 1.29±0.31 2.52±3.42 65.25±27.48 2.90±0.63 303.39±86.93 44.78 D2 110 3.35±1.12 1.27±0.34 2.91±3.26 71.04±24.86 2.97±0.54 329.84±100.5 58.88 D3 56 3.37±1.08 1.28±0.31 3.56±4.57 88.97±36.99 3.58±0.87 334.98±78.69 76.36 F 1.537 0.099 2.264 16.364 27.488 5.184 P 0.216 0.905 0.105 <0.001 <0.001 0.006

2.2 FIB与其他指标的相关性分析 FIB与年龄、TG、TC、LDL-C、Cr、UA、UMA、CRP 和高血压患病率呈正相关(P 均<0.05)，与病程、BMI、HbA1C、HDL-C无相关性(P均>0.05)。

2.3 FIB各组间UMA及DN发病率的比较 FIB组间UMA、DN患病率差异均有统计学意义（P均＜0.05）（表 2）。其中，UMA 和 DN 发病率在 F1 组和 F2组，F3 组和 F4 组间的差异无统计学意义（P＞0.05），而在F1组和F3组，F1组和F4组，F2组和F3组，F2组和F4组间的差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 各组UMA及DN发病率的比较Tab 2 Comparison ofUMA and theoccurrenceofDN am onggroups

表2 各组UMA及DN发病率的比较Tab 2 Comparison ofUMA and theoccurrenceofDN am onggroups

*UMA经自然对数转换后进行分析

组别 n lnUMA*/（mg/24h） DN/%F1 115 3.02±0.90 20.87 F2 152 2.97±0.92 18.42 F3 117 3.55±1.14 43.59 F4 157 3.69±1.30 40.13 F 15.954 P<0.001

2.4 回归分析 在校正病程、TG、Cr、UA、高血压病史因素后，FIB 的 OR（95%CI）=1.706（1.243～2.340），P=0.001，表明FIB是DN的独立危险因素。

与F1组相比，F3组与F4组发生DN的风险增加，校正多因素后，虽然OR逐渐减少，但发生DN的风险仍然是增加的，其中F2组和F1组间的差异无统计学意义（P＞0.05）（表 3）。

表3 FIB与DN的相关危险度分析Tab3 DN risk according to thequartilesof FIB

2.5 ROC曲线分析 FIB的ROC曲线下面积（AUC）为 0.624±0.026（95%CI为 0.574～0.675），P<0.001，最佳临界值为2.90 g/L，预测DN的灵敏度为68.7%，特异度为57.3%。

3 讨论

糖尿病肾病是糖尿病的常见并发症，起病隐匿，从诊断糖尿病到尿常规中出现蛋白尿，一般需要5～10年[1]，这一点与本研究结果中提示病程是其危险因素相吻合，而此时肾脏的病理改变已不可逆，即使严格控制代谢指标也不能控制肾病的发展进程，故早期预防极为重要。本研究显示糖尿病肾病与HbA1c无相关，也就是说严格控制高血糖并不能延缓糖尿病肾病的发生、发展，这在一些文献中也有证实[2]，故尤其是对于老年患者须要适当控制血糖，避免低血糖的危害。

大量研究表明，糖尿病患者体内存在凝血、纤溶功能及血小板活性异常，呈血液高凝状态，患者血浆FIB水平会明显升高[3-4]。FIB是肝脏合成的体内一种重要的凝血因子，在机体主要参与凝血功能，转化为纤维蛋白形成血栓并促使血小板的聚集[5]，导致纤溶抑制，其水平升高可导致血液中蛋白含量增加，从而使血液黏度增加，进而改变血管内皮细胞的切变力，同时其降解产物还可以直接损害血管壁[6]。糖尿病患者血浆中FIB含量增加，导致糖尿病病人处于高渗状态，血液相对浓缩，黏滞性明显升高，使血液流动缓慢，微循环血液流动不畅，甚至发生闭塞，形成血栓，使局部组织缺血缺氧，微循环障碍[7]。FIB水平升高所致的血小板和血管内皮细胞功能损伤，血管通透性增加等病理变化，会促进微血管病变的发生与发展[8-9]。FIB是反映凝血亢进与纤溶活力下降的指标，是血栓形成的前体物质，临床表现为血栓形成倾向[10]，有利于肾小球内微血栓形成，同时作为急性时相反应蛋白，其增高预示着血管壁有炎症现象，可加速肾小球病变[11]。而肾病综合征及慢性肾病患者 (不论是否合并有慢性肾功能衰竭)均存在高凝状态，FIB含量增高为其重要特征，纤维蛋白在肾小球的沉积是肾病患者最常见的病理变化，35%的病例会发生血栓形成[12]。DN患者在病变部位发生血栓或微血栓形成时也可使机体纤溶系统活性进一步加强[13]。本研究结果提示FIB升高与糖尿病肾病的发生、发展关系密切，是其独立危险因素，可作为预测评估的重要指标之一，改善体内FIB含量对控制和治疗糖尿病肾病有着重要的意义。对FIB进行ROC曲线分析的结果提示，当FIB>2.90 g/L时发生DN的风险增加，适时对FIB进行干预有利于延缓DN的发生与发展。

值得注意的是，本研究结果提示糖尿病肾病患者的血尿酸水平升高，但OR值提示尿酸并不是糖尿病肾病的危险因素，这可能是由于糖尿病肾病患者肾脏功能减退，肾小管排泄尿酸的能力减退，从而使血尿酸升高。

总之，糖尿病患者的血液处于高凝状态，是导致糖尿病患者微血管病变的主要原因。因此，定期检查FIB对于了解患者病情发展，控制糖尿病肾病的发展有重要意义。对糖尿病患者的治疗应控制血糖，还应适度抗凝，改善微循环，从而延缓微血管病变的发生、发展。

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