头孢氨苄口服泡腾制剂的工艺探讨

何　梅

（清远华能制药有限公司，广东 清远 511500）

头孢氨苄口服泡腾制剂的工艺探讨

何梅

（清远华能制药有限公司，广东 清远 511500）

目的 对头孢氨苄的制剂工艺进行讨论。方法 采用正交设计L9进行实验，选择柠檬酸、碳酸氢钠、PEG4000、MCC、香精为头孢氨苄泡腾片辅料，采用直接压片法得到泡腾片，通过评价泡腾片的外观、崩解时限，优化头孢氨苄泡腾片的组成，对泡腾片进行了讨论。结果 制得泡腾片剂的硬度偏小，正交实验显示影响泡腾片中各因素主次关系为酸碱用量比例＞泡腾崩解剂的用量＞PEG4000的用量。同时得到了相对口感较好、崩解较快的处方。结论 通过工艺处方优化得到口感好、崩解迅速的头孢氨苄泡腾片。

头孢氨苄；泡腾片；制剂工艺

头孢氨苄即Cephalexin属β-内酰胺类广谱抗生素，是一种半人工合成的头孢菌素。临床治疗中常用于急性扁桃体炎、鼻窦炎、肺炎等呼吸道感染、中耳炎、尿路感染以及皮肤软组织感染等敏感菌所致的病症。因其具有生物利用率高，口服吸性收好、毒性小、抗菌范围大的特点，被列入于临床常用抗感染药之中。同时由于在临床应用上使用剂量小及头孢氨苄本身半衰期较短等原因，导致难以达到临床的理想治疗效果［1］。因此许多研究人员将改变头孢氨苄剂型，作为改善药物吸收的方法之一。

泡腾片是一种在制剂过程中加入有机酸及碳酸盐类物质等，用于调节药物释放行为的技术。这种技术具有灵活调节、服用方便、剂量准确的特点，特别适用于小孩、老人以及不能吞服药片的患者［2］。

1　头孢氨苄泡腾剂工艺

1.1仪器：TDP-6单冲压片机（广州市旭朗机械设备有限公司），78X-2型片剂四用测定仪（上海黄海药检仪器有限公司），AB204-N精密天平（METTLER TOLEDO上海衡器有限公司），BJ-2崩解时限测试仪（郑州南北仪器设备有限公司）。

1.2材料：头孢氨苄（湖北星星化工有限公司），柠檬酸（国药集团化学试剂有限公司），碳酸氢钠（国药集团化学试剂有限公司），聚乙二醇4000（国药集团化学试剂有限公司），香精（上海德欣香料公司），微晶纤维素（山东阿华制药有限公司）。

1.3工艺处方筛选

1.3.1工艺处方：头孢氨苄粉末为白色或乳黄色结晶，气味微臭。微溶于水，不溶于乙醇、氯仿、乙醚等有机溶剂，易于强酸、强碱等发生反应。泡腾片［3］常用酸源有柠檬酸、富马酸、酒石酸等，其主要作用为矫味剂、缓冲剂、pH调节剂和抗氧增效剂等作用。在这里选用柠檬酸为酸源。常用碱源有碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸钠等，利用碱源与酸反应生成气体二氧化碳［4］，本次实验选用碳酸氢钠。辅料选用聚乙二醇4000（PEG4000）、香精及微晶纤维素（MCC）。通过直接压片法制备得到头孢氨苄泡腾片。通过查阅文献，矫味剂用量在＜2%，在主药量一定的情况下，分析酸碱度不同比例、崩解剂用量和PEG4000的用量为考察因素，确定3个不同水平见表1，本实验采用正交表L9实验，对泡腾片硬度加以测定，利用口感、崩解时限为考察指标综合评价，找出优化头孢氨苄泡腾片的最佳配比。

表1　因素水平表

方法：按照正交比例表中辅料的比例，将PEG4000熔融后，加入碳酸氢钠，搅拌均匀，冷却后粉碎，过筛，得到PEG4000包裹物粉，待用。另将柠檬酸、30%处方量加1%香精分别过筛，与PEG4000包裹物粉混合均匀，直接压片制成0.25 g的泡腾片。

1.3.2检测方法

1.3.2.1口感评价方法：将压制好的头孢氨苄泡腾片加入250mL的蒸馏水中，利用“双盲法”对其进行评价，评判人数20例，分别打分，满分10分。平均求值，分值占综合评分的30%。

1.3.2.2崩解时限及评价测定方法：可参照中国药典崩解时限检查法［5］测定头孢氨苄泡腾片的崩解时限。操作方法：将药片放置于崩解仪中，水温设定为15～25 ℃，当药片或破碎片周围无气体逸出位置，待全部溶散或无聚集的颗粒剩余。计时从泡腾片加入到不再有气体为止，溶解时间T即位泡腾片的崩解时间，将崩解时间最短的设为40 s，计10分，3min内溶解完成为合格品。3min溶解，计6分，每减少3.5 s加0.1分。所得分值占总分的70%。

1.3.2.3硬度检测：每组随机选取头孢氨苄泡腾片10片，以片剂四用测定仪测定其硬度。一般片剂的硬度都应在10 kg/cm2左右。

表2　头孢氨苄泡腾片处方筛选L9正交试验表

1.3.3实验结果：依照正交表L9计算结果，口感、崩解时限评价指标见表2。制得泡腾片剂的硬度平均值为9.65 kg/cm，硬度偏小。采用SPSS18.0进行分析，结果显示因素A对口感评分有显著影响，泡腾片中各因素影响评分的主次关系为A＞B＞C。因素B、C对口感及崩解时限的影响不显著，故头孢氨苄泡腾片的最佳处方为A2B2C3，即当酸碱量相等时，崩解剂量为45%，PEG4000的量为3%时，为相对口感、崩解较好的组别。

1.3.4最佳工艺条件：按照上述筛选优化处方进行验证，结果得到表面光洁，色泽均匀的头孢氨苄泡腾片。故比较得到头孢氨苄泡腾片的较佳的处方为：头孢氨苄（50%），柠檬酸（21%）碳酸氢钠（21%），MCC（4%），香精（1%），PEG4000（3%）。

2　讨 论

目前头孢氨苄在临床中的常用剂型主要为片剂、胶囊剂和颗粒剂，针剂主要用于畜牧业，治疗猪敏感细菌引起的感染。作为较早被利用的一种抗生素，现用头孢氨苄口服片剂剂量为成年人每次0.25～0.5g，一日4次，最高剂量一日可达到4 g，同比前些年成人每次0.125～0.25 g，一日4次，最高剂量一日可达到2 g，规格剂量增加1倍，提高了用药剂量，同时临床实际用量也增大了，在一定程度上顺应了临床用药的需求。为了在单位药量内吸收的更好，方便服用及携带，使得泡腾剂型成为广泛被应用中的一种。

此次实验制得的头孢氨苄泡腾片完全符合2010版《中国药典》的要求，且方法简单，崩解效果迅速，口感好，服用方便的优点。本次实验中选用碳酸氢钠作为二氧化碳源，对比其他碳源在同等质量下可放出更多的二氧化碳。由于碳酸氢钠极易吸湿，潮解，因此在压片过程中，会出现发粘结块的现象，压出的片剂较软，容易形变，同时压片过程中因酸碱相遇反应既有气体出气现象，在之后的片剂崩解过程中速度减慢，放气量相对减少。而且片剂不易在空中久置，否则体积增大，变软，发生形变，崩解速度明显减慢。由此可见，碳酸氢钠在本实验中作为泡腾剂碳源不易控制，对实验的数据影响较大。但碳酸氢钠有较好的pH值在使用过程中可与等量的柠檬酸反应。因此最终选定，碳酸钠和柠檬酸为泡腾片用的泡腾剂。此类实验还有很多在制备甲硝唑阴道泡腾颗粒剂时以硼酸、枸橼酸和碳酸氢钠为崩解剂，治疗阴道滴虫病，进行了临床治疗效果的观察，给药后，药物能较均匀的散布于阴道黏膜的表面，达到局部病症局部治疗的效果。制备了盐酸土霉素泡腾制剂并对制备方法和药效进行了研究，其中以柠檬酸、碳酸钠作为崩解剂，体外抑菌试验显示对感染细菌的雏鸡具有保护作用，且抑菌活性与盐酸土霉素原粉相当，优于盐酸土霉素片。氯化钾泡腾颗粒制备过程中同时研究了其药代动力学，从中发现该剂型口感好，同时可避免了因氯化钾的剌激性不良味道，所致的消化道不良反应和损伤，从而适用于长期需要补血钾的患者。以上的实验分别从不同的角度对泡腾片的药效及药代动力学进行了研究，结果突出，说明泡腾片可以增加部分药品的利用度，这对部分利用度的的药物开发了一条新的出路。

从上面的材料可以看出泡腾片不但可以全身用药也可局部用药，能根据临床的特殊需求，将用药制成特殊的泡腾片，避免了在全身用药时所带来的不良反应，也可避免口服药物的首过效应，提高了利用度，增强疗效，降低不良反应。泡腾片剂有以下五大特点：①保存、携带方便。②崩解速度快、起效速度快。③生物利用度高，能提高临床治疗的疗效。④适用于婴幼年及老人或吞服药丸困难的病患。⑤由于崩解增加了药物与病变部位的直接接触，更好地发挥治疗作用。适用于口腔等部位的局部防治。

［1］ 王平全，陆国红，沈金芳，等.头孢氨苄缓释片在健康人体内的生物利用度和药物动力学［J］.第二军医大学学报，1997，18（1）：65-67.

［2］ 罗晓健，辛洪亮，饶小勇，等.泡腾技术在药物制剂中的研究进展［J］.中国中药杂质，2008，33（8）：973-976.

［3］ 林中.对头孢氨苄口服剂型规格的探讨［J］.中国药事，1998，12（2）：101-103.

［4］ 罗明生，高天慧.药剂辅料大全［M］.成都：成都科学技术出版社，1993：136.

［5］ 国家药典委员会.中国药典一部［M］.北京：中国医药科技出版社，2010：（附录）72.

R978.1

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1671-8194（2015）10-0070-02