在肿瘤基础研究领域默默耕耘的虔诚学者

王霞

“健康梦助力中国梦”。健康是促进人类全面发展的第一要素，有健康才有未来，有健康才有发展。随着国家经济水平的不断提高，健康成为普通百姓最关注的话题之一，但是，在日常生活中，我们总能听到身边朋友或者熟人罹患癌症的不幸消息，癌症已经成为人类死亡的主要原因。据国家卫生计生委统计，我国肿瘤患者每年新增200万人，死亡140万人；目前全国约有600万肿瘤患者，每年用于恶性肿瘤治疗的医疗费用约达800亿元，约占卫生总费用的20%，这已然成为一个必须引起全社会高度重视的社会公共卫生问题。

鉴于上述因素，本刊记者带着对癌症的种种疑问，采访了供职于中国医学科学院肿瘤医院、分子肿瘤学国家重点实验室的钱海利研究员。

癌情迅猛，不容乐观

钱海利研究员介绍说，癌症是起源于上皮组织的恶性肿瘤，是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，继而导致异常增生与分化而形成的新生物。恶性肿瘤是严重威胁人类生命的重大疾病，伴随着人口老龄化加剧、生态环境遭受破坏、不健康生活方式及食品安全问题的日益凸现，我国恶性肿瘤发病率多年持续上升，而且发病呈现年轻化趋势。2012年全球癌症发病患者中，中国人占五分之一，约为306.5万人；而中国癌症死亡人数也已占到全球的四分之一，约为220.5万人。

为什么恶性肿瘤的死亡率那么高呢？针对这一问题钱海利研究员诠释说：肿瘤患者死亡的最主要原因，是肿瘤发生了转移。一般而言，恶性肿瘤如果没有发生转移，经过正确治疗，一般预后很好；如果肿瘤一旦出现转移症状，也就意味着彻底治愈患者肿瘤的机会已经很小了。全国恶性肿瘤患者平均5年存活率目前仅为25%左右。临床统计有80%以上的肿瘤病人死于肿瘤侵袭和远处转移。因此，肿瘤转移的机制研究，是当前是的研究热点之一，肿瘤临床治疗过程中也迫切需要解决肿瘤转移问题。研究肿瘤侵袭转移的分子机理，可为发展新的诊断方法和治疗靶点提供理论和应用基础。

瘤细胞和间质是肿瘤的重要组成部分。瘤细胞、尤其是恶性肿瘤细胞有许多特征与正常细胞不同，如形态、结构、细胞代谢、生理功能、生长分化、基因调节及其微环境等。血管和纤维结缔组织构成了间质，起支持瘤细胞、为瘤细胞提供营养成分并清除代谢产物等作用。恶性肿瘤细胞具有以下显著的生物学特征：生长信号自给自足，抗生长信号不敏感，逃避凋亡，复制潜能无限，血管生成能力持续存在，组织浸润和转移，逃避免疫摧毁，促肿瘤性的炎症多发，细胞能量异常，基因组不稳定和突变。

在恶性肿瘤细胞的生物学特征中，侵袭性和转移性非常关键，如良性肿瘤虽然生长比较快，但并不发生转移，即使它长到十几公斤以上，手术切除肿瘤后病人就可以完全康复。什么是肿瘤的侵袭转移呢？钱海利研究员解释说：“侵袭和转移一般被认为是同一个过程的两个不同阶段，也有人认为二者是肿瘤转移复发过程中密切相关的两个环节，前者是后者的前奏，后者是前者的延续与发展。肿瘤转移是一个非常复杂的生物学过程，它是多基因参与、多步骤发展、多阶段进行的。在这个过程中，肿瘤细胞的生物学状态会发生改变，而且许多细胞外微环境以及机体大环境的因素也参与其中，从而形成了一个阳性筛选、自我促进的交互信号网络。由此可以看出，肿瘤复发转移是医务工作者面对不同种类癌症时遇到的共同难题，也是战胜癌症过程中最为重要、非常关键的战役。研究转移瘤的治疗方法以及肿瘤转移机制，是当前业内急切需要加快推进的工作。”

肿瘤转移发生的机制研究

据记者了解，肿瘤微环境中的间质成分对肿瘤细胞的生长、肿瘤的侵袭和转移产生显著影响，所以肿瘤的恶性行为不仅涉及到肿瘤细胞自身的生物学特性方面的变化，还包括被肿瘤细胞侵犯后的宿主细胞、细胞外基质所产生的反应性变化。有人认为，肿瘤侵袭转移在分子水平上可分为黏附、降解、运动这三个步骤。首先，肿瘤细胞表面的受体可以介导肿瘤细胞与细胞外基质中的黏附蛋白发生特异性结合；其次，肿瘤细胞被激活，或者细胞外基质中的蛋白水解酶被活化，导致位于肿瘤细胞表面的局部区域内的基质降解；最后，肿瘤细胞被趋化因子诱导，进入被降解的基质区，并可以向纵深方向移动，但是，肿瘤细胞为什么会发生侵袭转移呢？钱海利研究员解释说，现在有诸多关于肿瘤转移的不同理论，比如种子与土壤学说、肿瘤干细胞学说、上皮间质转化学说和肿瘤休眠学说。

钱海利研究员深入介绍说，有一种肿瘤转移的“种子与土壤”学说，是Steven Paget在1889年提出来的。这一假说充分体现了肿瘤微环境促进肿瘤进展和转移的重要作用。该学说认为肿瘤细胞是“种子”，器官微环境是“土壤”，肿瘤转移之所以对器官有倾向性是因为“种子”和“土壤”之间产生了有利于彼此发展的交互作用的结果；“种子与土壤”学说提示肿瘤学专家们在治疗肿瘤时要从抑制肿瘤细胞本身（如化疗）和控制肿瘤微环境（如抗血管生成治疗）两个角度来考虑肿瘤治疗策略，而且，这个观点也正是当前被广泛接受的肿瘤治疗的宏观出发点。

此外还有肿瘤干细胞学说，也是近些年来发展起来的理论。这一理论认为，肿瘤中存在着数量很少、可以自我更新、具有增殖和分化潜能的一小部分细胞，这部分细胞就是肿瘤干细胞。它们是导致肿瘤发生、发展、复发和转移的根本原因。在这一理论基础上，在发展肿瘤转移的治疗策略时，只有以具有干细胞特性的肿瘤细胞为治疗靶点，才有可能最终治愈肿瘤，但是，肿瘤干细胞相对处于未分化状态，而且特异抗原很少，这使得以肿瘤干细胞为靶点发展肿瘤治疗策略，比去发展传统的肿瘤治疗方案更为困难，因而目前尚无在此理论指导下的肿瘤临床治疗策略，但相关工作一直在探索与开发。

钱海利研究员进一步解析说，上皮间质转化（EMT）是指具有上皮表型的细胞通过特定程序向具有间质表型的细胞转化的生物学过程，这一过程是细胞去分化的过程，过程使发生了EMT的肿瘤细胞在某些方面具有跟干细胞相似的性质。EMT是来源于上皮细胞的恶性肿瘤增强其侵袭和迁移能力的重要途径。在某种程度上，这一理论也提示肿瘤干细胞有可能来源于已分化的细胞。针对EMT理论，如果发展一个可以切断上皮向间皮转化进程的肿瘤治疗策略，肿瘤转移的机会就有可能大大降低或消除。

而“肿瘤休眠学说”认为，新的肿瘤灶是由离开原发灶到达转移靶器官定居的肿瘤细胞继续生长形成的，但并不是所有到达靶器官的具有形成转移能力的肿瘤细胞都立即进入细胞增殖周期，其中一部分定居细胞处于稳定状态的静止期，相当长的时间内都不会形成新的转移灶，这种现象就是肿瘤细胞休眠。但这部分休眠的肿瘤细胞是具有转移能力的，这意味着患者虽然可带瘤长期生存，但一旦休眠的肿瘤细胞被激活，它就有可能快速形成新的肿瘤灶。这样患者的预后会很差。因此，针对肿瘤休眠状态调控进行的研究，也可能产生肿瘤治疗的新策略。

钱海利研究员继续解释说，事实上，上述几种理论并非彼此孤立的、排他的，而是从不同角度阐明具有转移能力的肿瘤细胞的特性或阐述肿瘤转移的过程的。它们是相互联系、相互衔接、甚至是共存的现象与机制。针对这些理论之间的内在联系进行的深入探索，将有助于阐释许多重要的生物学问题，进一步推动肿瘤转移的机制研究以及形成新的理论体系。

瞄准促进肿瘤侵袭转移的“祸首”

钱海利研究员自攻读博士学位开始，就始终十分关注肿瘤的侵袭和转移机制的研究，他一直在围绕肿瘤侵袭转移相关基因MTA1进行着深入系统的研究工作。

钱海利介绍说，MTA（metastasis associated）是一类与肿瘤进展有关的基因家族，现有研究发现，它的成员有来自3个不同基因的6种不同的基因产物（MTA1、MTAls、MTA1-ZG29p、MTA2、MTA3、MTA 3L）。MTA1是这个家族中最早被发现的一员，在家族中占据着重要位置。MTA1在包括乳腺癌、胃肠癌、胰腺癌和肺癌在内的许多人类恶性肿瘤中表达上调，与肿瘤的转移能力呈正相关。1994年，Toh等人在高转移大鼠乳腺腺癌细胞系中采用差异cDNA文库扫描技术发现了该基因，利用同源方法，他们在1995年又发现了人的MTAl基因。MTA1基因表达产物的分子量为82 kD，由715个氨基酸组成，具有多个酪氨酸激酶、蛋白激酶C和酪氨酸激酶磷酸化位点。MTA1含有核定位序列，它的表达主要定位在细胞核，但有研究发现MTA1在细胞浆中也有表达。尽管种种迹象表明MTA1是一个重要分子，但它的分子功能一直是个谜团，直到1998年质谱分析表明MTA1是NuRD复合体的一个必须的组分，提示MTA1在染色质重塑中可能具有功能。然而，它在染色质重塑中的直接作用仍待揭示，直到2001年雌激素受体α成为第一个鉴定出来的MTA1的直接靶点，由此建立了MTA1-NuRD复合体与转录抑制的直接联系。这也第一次提出了MTA1过表达可能通过阻断雌激素受体α的转录激活，从而有助于他莫昔芬耐药的和进展的人乳腺癌表型的分子机制。这些早期的发现开启了阐明MTA1在肿瘤进展中的作用机制以及生理功能研究的新纪元。然而，越来越多的迹象表明，MTA1的功能并不局限于MTA1/NuRD复合体和/或转录功能。它以环境依赖模式参与抑制或激活转录因子、通过影响蛋白泛素化控制蛋白的稳态，参与肿瘤发生、上皮间质化、炎症反应、DNA损伤修复，在各种人类上皮和血液肿瘤中过量表达，与多种人类恶性肿瘤的侵袭转移过程紧密相关。

与此同时，MTA1的新的分子功能也正逐渐被人们发现；而且从发现至今，MTA1已被研究了20 多年，但是学界对于 MTA1 的作用机制依然不甚了解。钱海利研究员表示：“我们把围绕MTA1的研究工作作为主要方向，期望能进一步阐明MTA1所调控的基本生物学行为的分子机制，为肿瘤转移的早期诊断和治疗提供理论基础。”

领跑全国肿瘤学科领域

据了解，钱海利研究员所在的中国医学科学院肿瘤医院，创建于1958年，它的原名是日坛医院。1983年该院所搬迁至北京市二环东南方向的龙潭湖畔，并更名为中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所。该院所拥有的肿瘤防治研究中心在亚洲地区是最大的，该医院也是最早的一个肿瘤专科医院，1996年即通过三级甲等医院的评审。这家医院所具有的治疗手段包括肿瘤外科、肿瘤内科、放射治疗及介入治疗、生物治疗等。该医院在食管癌、肺癌、乳腺癌、大肠癌、恶性淋巴瘤等多种肿瘤的多学科规范化综合治疗方面位居国内前列，部分达到国际先进水平。在肿瘤基础研究领域已经达到国际先进水平，还是国家药品监督管理总局国家药品临床研究基地，集肿瘤医疗、科研、教学为一体，主要进行肿瘤预防研究、开展肿瘤诊断及肿瘤治疗工作；现拥有包括3名中国科学院院士、4名中国工程院院士在内的国内顶级专家团队，多名专家在50 余个全国性专业学术组织中担任主任委员或副主任委员职务。

分子肿瘤学国家重点实验室是国内肿瘤基础研究领域的“领头羊”。该实验室的研究以肿瘤的细胞生物学行为和分子机制为主要着眼点，采用细胞生物学、分子生物学等研究手段，坚持密切结合基础研究和临床应用的研究方式，始终围绕国家战略目标，开展原创性、前沿性和系统性研究，研究过程中注重相互协作、共享资源，在肿瘤预防、早期诊断、个体化治疗和肿瘤的转归等方面的研究，力争实现重大突破，为未来攻克癌症而努力奋斗。分子肿瘤学国家重点实验室目前由詹启敏院士任实验室主任，程书钧院士任学术委员会主任。目前实验室设有16个课题组，科研和技术人员共有100余人。钱海利研究员就是一个在这样高水平的研究平台上默默耕耘着的学者，他说他希望自己能在肿瘤转移机制及肿瘤治疗的基础研究领域获得更多、更新的发现。

采访结束之际，钱海利研究员补充道：“总的来说，得了癌症并不等于死亡。如果患者处于癌症早期，通过采取以外科手术为主的综合治疗手段，肿瘤患者是可以做到临床治愈的，目前提倡的‘带瘤生存和国外已经广泛开展的‘姑息疗法也十分流行。癌症目前已经被归类到像糖尿病、高血压等慢性病里面。在治疗癌症时，能根治的就根治，不能治愈的，就应当以控制癌症病情，改善患者生活质量为主。病人在积极配合治疗的同时，应该保持良好的心态。随着医疗科技手段的进步，癌症患者的生活质量是可以逐渐改善的，生存期也会逐渐延长的……”

专家简介

钱海利，博士，分子肿瘤学国家重点实验室研究员、硕士研究生导师。毕业于中国协和医科大学，获博士学位，受聘于中国医学科学院肿瘤医院从事肿瘤基础研究工作，主要方向为肿瘤转移及生物治疗的基础研究。2008年6月到2009年7月在美国北卡莱罗纳大学医学院做博士后研究，在人工转录因子设计和调控干细胞功能（iPS）方面积累了较丰富的经验。多年来在肿瘤基因治疗、免疫治疗和肿瘤转移的分子阻遏以及机制探索等方面做了较多原创性工作。近年主要致力于转移相关基因的功能及对于肿瘤转移治疗的评价、含促凋亡结构域的靶向肽药物研究、细胞周期检验点磷酸化蛋白质组研究和调控干细胞功能（iPS）等方面。承担国家自然基金项目4项，973、863科技计划项目3项，以及其他多项科技计划项目。迄今在肿瘤治疗研究领域发表国内外论文50余篇，获省部级奖励2项，申请专利3项。现为美国基因与细胞治疗协会会员，目前担任国内外多家专业期刊的执行编委和审稿专家、国家自然科学基金函审专家、首都医学发展科研基金评审专家。