丹参制剂联合甲氨蝶呤改善银屑病关节炎的临床研究

贺旭峰　何翔

【摘要】 目的 观察活血化瘀中药丹参联合甲氨蝶呤治疗对银屑病关节炎患者临床症状、血沉及C反应蛋白的影响。方法 将31例银屑病关节炎患者按随机数字表随机分为对照组（16例）及治疗组（15例）。对照组给予患者甲氨蝶呤 15mg口服，每周一次，治疗组在对照组基础上增加静脉注射丹参注射液。每组均治疗6周，观察治疗前后相应症状、血沉（ESR），C反应蛋白（CRP）及白介素-17（IL-17）的变化。结果 1.关节疼痛症状：两组治疗后均比治疗前好转（P<0.05）；治疗组比对照组效果更明显（P<0.05）。2. 关节肿胀症状：两组治疗后均比治疗前好转（P<0.05）；治疗组也比对照组效果更明显（P<0.05）。3.屈伸不利症状：两组治疗后均比治疗前好转（P<0.05）；治疗组比对照组效果未出现明显差异（P>0.05）。4.CRP，ESR以及IL-17：两组治疗后均比治疗前好转（P<0.05）；治疗组的IL-17用药后相比对照组用药后出现明显差异（P<0.05），治疗后的两组CRP及ESR未出现差异（P>0.05）。结论 活血化瘀中药丹参联合甲氨蝶呤治疗对银屑病关节炎患者的关节疼痛及肿胀有着更好的改善作用，对血清中IL-17有更明显的作用，其相关机制还有待进一步研究。

【关键词】丹参制剂，活血化瘀，银屑病关节炎，免疫

【ABSTRACT】 Objective： To observe the clinical effects of Salvia miltiorrhiza （Danshen） plus Methotrexate for psoriatic arthritis.Methods： Thirty-one psoriatic arthritis patients were randomized into two groups： the Danshen group（15 cases） which was treated by Salvia injection plus Methotrexate，the control group（16 cases） which was treated only by Methotrexate. The control group were treated with Methotrexate （15mg/w），the Danshen group were treated with Salvia injection （40ml/d） plus Methotrexate. Each group was treated for 6 weeks. Main symptoms， CRP， ESR and IL-17 scores were evaluated.

Results： 1.For pressure pain of arthritis，joints swelling and joint motion in the same group ， there were differences between pre-treatment and post treatment（P<0.05）. For pressure pain of arthritis and joints swelling post treatment， there were differences between the two groups （P<0.05）. For joint motion there was no significant difference between two groups post treatment （P>0.05）.2.Compared with pre-treatment， ESR， CRP and IL-17 score showed significant improvement in both two groups （P<0.05）. IL-17 scores showed significant difference between two groups post treatment（P<0.05）.Conclusion： Salvia miltiorrhiza （Danshen） plus Methotrexate can improve some clinical symptoms （pressure pain of arthritis，joints swelling and joint motion），ESR and CRP score in psoriatic arthritis.

【Key Words】 Salvia miltiorrhiza， psoriatic arthritis， blood circulation method， immunity system

【中圖分类号】R758.63 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2015）02-0300-01

银屑病关节炎（psoriatic arthritis，PsA）是一种与银屑病相关的炎症性关节炎，主要累及远端指间关节发病。这种疾病在银屑病人中发生率在不同的研究中波动[1]，疾病发生可由轻微非破坏单关节炎到迅速进展的毁损性多关节炎，出现骨的溶解及关节强直[2]。它的预后没有类风湿关节炎那样明确，故治疗上有着诸多难点。既往我们用丹参为君药的方剂，从血分论治银屑病取得良好的疗效[3]，考虑到活血化瘀中药对痹病及银屑病的良好效果相似的发病机理，我们近年进一步研究了活血化瘀中药丹参对银屑病关节炎的临床疗效，现报道如下：

1.资料与方法

1.1 一般资料

本试验31例银屑病关节炎患者均来自曙光医院2013年5月至2014年10月皮肤科门诊患者，采用随机数字表法随机分为治疗组（15例）和对照组（16例）。治疗组男性8例，女性7例，年龄36～62岁，平均46.40±9.60岁，病程4～30 年，平均14.33±8.30年；对照组男性9例，女性7例，年龄35～64岁，平均47.56 ±9.39岁，病程5～29 年，平均15.06±8.41 年；两组性别、年龄、病程，体重等基线资料差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

体重治疗前（kg） 治疗后（kg）治疗组（n=15） 66.73±10.22 61.73±8.85对照组（n=16） 67.38±8.28 67.43±8.301.2诊断、 纳入、排除、剔除标准

1.2.1 诊断标准：

按Moll 和 Wright 的 PsA 分类标准[4]：（1）至少一个关节发生炎症并持续 3 个月以上；（2）有银屑病皮损和/或 20 个以上顶针样凹陷的指/趾甲或甲剥离；（3）血清型类风湿因子阴性。

1.2.2纳入标准

（1）年龄 30～65 岁；（2）符合PsA 诊断标准；（3）进入试验前 1 月内未应用糖皮质激素、生物制剂、慢作用抗风湿药、非甾类抗炎药和其它任何具有疗效的药物，已应用上述药物者需停药 1 月以上；（4）自愿接受试验方案。

1.2.3排除标准

（1）不符合纳入标准者。（2）关节严重畸形，丧失活动能力者。（3）有心、脑、肝、肾等脏器的严重疾病、恶性肿瘤、血液病、严重感染者。（4）妊娠、哺乳期妇女，或有生育要求者。（5）无自主行为能力，有严重心理障碍者。（6）已知对可能将用药物过敏者。

1.2.4剔除标准

（1）入组后发现不符合纳入标准的病例。（2）入组后发现符合排除标准的病例。（3）进入试验后加用糖皮质激素、生物制剂、其它慢作用抗风湿药、非甾类抗炎药或任何可能干扰疗效的药物，自行加大试验药物剂量的病例。（4）未按试验方案服药，未完成试验方案要求的检查项目及量表的病例。

1.3治疗方法

对照组：给予患者甲氨蝶呤（上海信谊药厂，批号：036140502）15mg口服，每周一次。治疗组：在上述相同治疗基础上静滴丹参注射液（正大青春宝药业有限公司，批号：1405072），每天40ml静脉滴注，每组均连续治疗6周。

1.4观察方法

在治疗前、治疗后6周进行指标观测。

1.4.1症状测定量表 取患者症情最明显患处的关节压痛、关节肿胀、屈伸不利变化。参照《中药新药临床研究指导原则》[5]制定以下症状分级。（1） 关节压痛分级。重度：痛不可触，挤压关节时会将肢体抽回；中度：压痛尚能忍受，皱眉不适等；轻度：轻度压痛，患者诉有痛；无压痛症状。（2）关节肿胀。重度：重度肿胀，皮肤紧，骨性标志消失；中度：关节肿胀明显，皮肤纹理基本消失，骨性标志不明显；轻度：皮肤纹理变浅，骨性标志明显。（3）屈伸不利。重度：关节活动范围减少≥2/3，或僵直；中度：关节活动范围减少≥1/3；輕度：关节活动范围减少<1/3；无屈伸不利症状。

1.4.2 CRP，ESR以及IL-17测定：CRP，ESR采用XS800i全自动血液分析仪检测样本血沉及C反应蛋白值并进行比较。IL-17指标按既往研究[3]用ELISA进行测定比较。

1.5 统计学方法

采用SPSS16.0统计软件进行统计分析。临床症状观察结果均属于等级分组的计数资料比较，因而观察结果以参照单位分析法（Ridit分析）；血沉，C反应蛋白及白介素-17计量资料以±S表示，采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义

2.结果

2.1关节压痛、关节肿胀、屈伸不利改善程度情况

2.1.1关节压痛改善程度情况

组内比较，无论治疗组还是对照组，治疗后均比治疗前好转（P<0.05）；组间比较，治疗组治疗后压痛症状较对照组治疗后相比好转效果更明显（P<0.05）。

3.讨论

实验结果显示，丹参治疗组与对照组对银屑病关节炎的一些主要症状如关节压痛，肿胀，活动不利等均有改善。患者的CRP，ESR及IL-17也出现明显变化。在这些变化中，丹参治疗组在关节压痛，肿胀的症状上有着更明显的疗效，IL-17出现更明显的改善。但关节活动不利症状，C反应蛋白及血沉指标，较对照组的改善未出现差异。

银屑病在古代医籍中有“白疕”、“干癣”、“风癣”等描述。《诸病源候论》所载“干癣”具有“有匡郭”、“搔之白屑出”、“皮枯索痒”的特点。而关节炎属于祖国医学“痹病”的范畴。但古代中医对银屑病关节炎的直接论述比较少见，近年有学者认为银屑病关节炎有别于传统“痹病”，其特点多继发于“白庀”之后，关节出现破坏，可将其归为“庀痹“[6]。从病因病机上探析，银屑病病因多为风邪，治风先治血，血分治疗是银屑病治疗中的重要环节。而痹病往往多有血行淤滞，经络不通。因此活血化瘀治疗是我们考虑可能治疗银屑病关节炎的首要选项。

现有研究中虽也有表明中医药对银屑病关节炎的作用[7]，但大多为复方制剂，相关的可能机制及中医病因病机探讨往往非常复杂且不确定。我们在既往研究中用中药从血分论治银屑病取得了很好的效果，其中丹参为主要药物，因此我们首先以丹参进行研究。“一味丹参，功同四物“，丹参具有良好的活血化瘀的效果。本研究也显示了甲氨蝶呤联合丹参治疗对于银屑病关节炎关节压痛及肿胀有着更好的疗效，这为从活血化瘀的中医角度认识银屑病关节炎的病因病机提供了参考，对目前银屑病关节炎的治疗方法提供了另一选择。同时本研究显示丹参对关节压痛及肿胀有明显好转，而关节活动应该也会有相应明显好转，但本研究虽然数据上治疗组缓解数据较对照组多，但未出现统计学差异，我们认为样本量不多是可能的原因。白介素是与银屑病相关的细胞因子，也是我们一直关注的指标，在既往研究中我们就发现中药治疗银屑病的作用与白介素有关，近年研究认为IL-17可能会引起骨破坏进而引发关节疾病[8]，因此我们再次观察了IL-17指标变化。实验结果也表明了活血化瘀中药对IL-17的明显作用，我们认为丹参对于银屑病关节炎的改善很可能与免疫系统有关。另外，在用药过程中我们发现丹参治疗组患者体重出现下降，考虑可能与丹参有一定降脂作用有关，而脂代谢与银屑病也有联系，其中的机制可能比较复杂，这些也为我们进一步的研究提供了思路和目标。

参考文献

[1] McHugh NJ， Balachrishnan C， Jones SM Progression of peripheral joint disease in psoriatic arthritis： a 5-yrprospective study. Rheumatology （Oxford）. 2003 Jun；42（6）：778-83

[2]Di MN， Peluso R， Iervolino S， et. Hepatic steatosis， carotid plaques and achieving MDA in psoriatic arthritis patients starting TNF-α blockers treatment： a prospective study. Arthritis Res Ther. 2012 Oct 4；14（5）：R211

[3]何翔，刘杰等.血分论治对寻常型银屑病患者免疫功能的影响. 国际中医中药杂志，2014，36（8）：692-694

[4]Moll JM， Wright V. Psoriatic arthritis . Semin Arthritis Rheum，1973（3）1：55-78.

[5]郑筱萸.中药新药临床研究指导原则（ 试行）.北京.中国医药科技出版社，2002.

[6]汪海玥.辨病辨证结合治疗银屑病关节炎疗效分析， 山东：山东中医药大学，2012

[7]章光华.自拟克银方和湿热痹煎剂治疗银屑病关节炎43例疗效观察.中国中医药科技，2010，17（5）：448-449

[8]Iannis E A， Cheng-chi C， Richard G ，et. Research article Interleukin-17A upregulates receptor activator of NF-κB on osteoclast precursors. Arthritis Research & Therapy.2010， 12：R29