长链非编码RNA与心力衰竭的关系

魏华民 常敏 吴红金

摘要：过去认为长链非编码RNA是转录“噪音”而无实际功能，现在逐渐发现其在调控基因表达、染色质修饰、调节mRNA转录等方面起重要作用。近年来对其在心力衰竭的病理进程、预后判断及基因调控网络中的作用已进行了初步研究。本研究就长链非编码RNA与心力衰竭的关系作一简要综述。

关键词：心力衰竭;长链非编码RNA

中图分类号：R541R256文献标识码：A

doi：10.3969/j.issn.16721349.2015.01.009

文章编号：16721349（2015）01002303

各种不同类型的长链非编码RNA（long noncoding RNA，lncRNA）在心力衰竭过程中的调控作用逐渐成为近期的研究热点。本研究就lncRNA的概念与分类，以及其在心力衰竭相关心脏发育及缺血、非缺血原因导致心力衰竭中的调控作用作一简要综述。

1lncRNA

研究证实，约90%以上的哺乳类动物基因组被转录，但目前关于心肌转录谱的研究主要集中在mRNA和microRNA，而这只占总转录本的约1%，另外的大部分被转录为lncRNA[1]。lncRNA是一类长度大于200个核苷酸，非编码蛋白的RNA分子，存在于细胞核或细胞质内，是RNA聚合酶Ⅱ转录的副产物。长时间以来一直被认为是基因转录的“噪音”，不具有任何生物学功能。随着人类基因组研究的进展，越来越多的证据表明，lncRNA在转录，转录后调控及表观遗传修饰等水平调控基因的表达并且在正常生理过程中也发挥重要作用[25]。

lncRNA有多种不同的来源，目前认为主要有以下5个方面[2]：①蛋白编码基因结构中断转变为lncRNA;②染色质重新排列导致两个未转录的基因与另外独立的基因合并产生一个有多个外显子的lncRNA;③由非编码基因转录过程中产生;④由串联复制产生邻近的非编码RNA;⑤插入一个转座子而产生有功能的非编码RNA。根据它们在基因组上相对于蛋白编码基因的位置可以将lncRNA分为正义、反义、内含子、双向、基因间五类[2，4]。详见图1。

2lncRNA与心力衰竭相关心脏发育

多种lncRNA动态参与了心脏的发育过程，其中与心脏功能相关的主要有Fendrr，其表达于新生的侧

板中胚层，与心脏该层的发育过程有关，Fendrr可调节诸如GATA6，NKX25，FOXF1，TBX3，IRX3及

PITX2等重要转录因子启动子的表观遗传变化及调节赖氨酸组蛋白H3的甲基化，在转录激活调节中起到重要作用。Fendrr表达缺失使心肌细胞在心脏发育的晚期阶段增殖异常而导致心脏发育不全、心室壁变薄，进一步使大鼠因异常心脏功能而死亡[6]。此外，在胚胎心脏成型的过程中，仍有许多诸如Braveheart等lncRNA参与[7]，这可能与先天性心脏病等心脏发育异常所致的心力衰竭有关。

3lncRNA與心力衰竭

除先天发育异常所致的各种心脏病心力衰竭外，常见的缺血性心力衰竭如冠心病心力衰竭，非缺血性心力衰竭如肥厚型心肌病、扩张型心肌病等疾病导致的心力衰竭均有lncRNA的参与，其中71%为线粒体lncRNA，且衰竭心肌lncRNA的表达存在病因学差异，和mRNAs或microRNAs相比，其表达谱的差异能区分缺血或非缺血性心力衰竭[8]。

3.1lncRNA与缺血性心力衰竭不同来源的lncRNA在心力衰竭中可能有不同的价值，在心脏重塑，预后判断、心功能影响等方面有不同的作用。Li等[9]对此进行了初步研究，发现在异丙肾上腺素诱发的缺血性急性心力衰竭大鼠模型中，通过基因芯片筛选及荧光定量PCR验证，发现心脏组织、全血及血浆中共有32个lncRNA表达量高于2倍，且存在不同的变化，大多数正义lncRNA在此三种样本中表达一致，而反义lncRNA只与心脏组织中基因表达相同，与血浆或全血中的改变相反，这样的现象使我们认识到心力衰竭时lncRNA可能来源于外周血细胞或其他组织，与损伤带来的lncRNA异常表达相互影响，即保护性lncRNA与损伤性lncRNA相互作用，从而在心脏的损伤修复中起到一定的作用。

一项关于心肌梗死后心力衰竭的研究经全基因组分析发现，心脏组织中lncRNA 不仅在心肌梗死后心力衰竭过程中的心肌重塑起到调节作用，而且可作为心肌梗死后心力衰竭的预后指标。心肌组织的芯片分析发现，2831个lncRNA分子探针中有许多不同种类的lncRNA参与心脏重构的过程，其中最主要的为NR028427及ENSMUST00000100512，分别命名为心肌梗死相关转录因子1（MIRT1）和心肌梗死相关转录因子2（MIRT2），它们均和多种心肌重构基因有关，并和心脏射血功能呈正相关[10]。另一项关于缺血性心力衰竭心脏组织lncRNA 的研究发现，和mRNAs或microRNAs相比，心肌病相关lncRNA的表达对血流动力学变化更为敏感，且发现顺式作用元件调控基因表达是心脏lncRNA激活的主要机制，与反式作用因子无关[8]。

在外周血细胞部分lncRNA表达分析的研究中，证实另外2个lncRNA KCNQ1OT1与ANRIL在包括人口特征、临床数据及心脏生化指标的多参数模型中，也具有增加预后判断的价值，也是心室重构的潜在相关指标[11]。最近的一项研究显示，无论是心肌梗死后心力衰竭还是非缺血原因导致的心力衰竭，线粒体lncRNA uc022bps.1（LIPCAR）可独立于其他风险指标，预测心血管疾病相关死亡[12]。

3.2lncRNA与非缺血性心力衰竭心力衰竭的另一个重要方面是适应不良性心肌细胞肥大，多由压力负荷或血管紧张素Ⅱ等因素导致，研究发现lncRNA可作为该种心力衰竭的潜在治疗靶点。在血管紧张素Ⅱ导致的小鼠心肌肥厚和细胞肥大的模型中，心肌肥厚相关因子CHRF可作为内源性海绵体，抑制miR489的表达及活性，而高表达的miR489可通过下调目的基因即髓样分化因子初次应答基因88（Myd88）的表达而起到抑制心肌肥厚的作用，所以CHRF可作为心肌肥厚的潜在治疗靶点[5]。

在主动脉缩窄造成的压力负荷模型中，Han等[13]揭示了一种全新的心力衰竭相关lncRNA染色质相互作用机制，发现在心脏收缩相关分子发动机蛋白的编码基因位点，即肌球蛋白重链7（Myh7）基因位点的转录本中，存在一系列的lncRNA，小鼠的这些转录本被命名为肌球蛋白重链相关RNA转录本（Myheart或Mhrt），Mhrt表达抑制是病理性压力负荷导致肥厚性心肌病的关键环节，恢复其表达水平可使心脏免于过度肥厚及发生心力衰竭，这种心脏保护性的lncRNA可能也是心力衰竭治疗的潜在靶点。

4小结

lncRNA作为表观遗传学重要的研究范畴之一，其在心脏的发育、心力衰竭發生发展中的作用逐渐被认识。但仍有许多lncRNA的确切作用尚不清楚，它们之间的相互作用及其与其他非编码及编码RNA 之间的网络调控作用尚需进一步研究。相信随着基因芯片及新一代基因测序技术的广泛应用，更多的lncRNA在心力衰竭的作用将被揭示，这都将为心力衰竭的诊断、治疗及预后判断以及中药抗心力衰竭的机制研究等提供新视角。

参考文献：

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[8]Yang KC，Yamada KA，Patel AY，et al.Deep RNA sequencing reveals dynamic regulation of myocardial noncoding RNAs in failing human heart and remodeling with mechanical circulatory support[J].Circulation，2014，129：10091021.

[9]Li D，Chen G，Yang J，et al.Transcriptome analysis reveals distinct patterns of long noncoding RNAs in heart and plasma of mice with heart failure[J].PLoS One，2013，8：e77938.

[10]Zangrando J，Zhang L，Vausort M，et al.Identification of candidate long noncoding RNAs in response to myocardial infarction[J].BMC Genomics，2014，15：460.

[11]Vausort M，Wagner DR，Devaux Y.Long noncoding RNAs in patients with acute myocardial infarction[J].Circ Res，2014，115：668677.

[12]Dorn GW.LIPCAR：A mitochondrial lnc in the noncoding RNA chain[J] Circ Res，2014，114：15481550.

[13]Han P，Li W，Lin CH，et al.A long noncoding RNA protects the heart from pathological hypertrophy[J].Nature，2014，514：102106.

（收稿日期：20141110）

（本文编辑王雅洁）