浅析苦参碱抗肿瘤作用机制及研究进展

罗芳兰　严英

【摘 要】近年来，苦参碱的抗肿瘤作用已成为研究的热点。研究表明它具有抑制细胞增殖， 促进细胞凋亡，抑制肿瘤细胞侵袭和转移，多途径发挥抗肿瘤作用，本文将对苦参碱抗肿瘤作用机制及研究进展进行进一步阐述。

【关键词】苦参碱；抗肿瘤；机制

Matrine： antitumor mechanism analysis and research progress review

Luo Fanglan1 and Yan Ying2

1. Graduate School， Guangdong Medical College， Zhanjiang， Guangdong 524003

2. Longgang District People's Hospital， Shenzhen， Guangdong 518000

[Abstract]In recent years， anti-tumor effect of matrine has become a hot research topic. Studies have shown that matrine plays the anti-tumor effect through a variety of ways， including inhibiting cell proliferation and inducing apoptosis， inhibiting tumor cell invasion and metastasis. This paper further analyzes the anti-tumor mechanism of matrine and summarizes the progress of the research.[key words]Matrine； Anti-tumor； Mechanism

目前，以各种天然药材为主的传统中药疗法越来越受关注。从传统的中药苦参中提炼出的生物活性物质苦参碱，具有抗风湿、抗感染、增强免疫力、升白细胞、抗肿瘤作用等功能，因其毒副作用小、资源丰富，它的抗肿瘤作用越来越受关注。近年来，有关苦参碱的报道研究已进展到采用现代分子生物学技术及分子肿瘤学理论来探讨其抗肿瘤的作用机理。本文将对苦参碱抗肿瘤作用及机制的研究情况进行如下综述。

1 作用机制

1.1 抑制細胞增殖，促进细胞凋亡

1.1.1 调节肿瘤相关基因与蛋白 有研究表明，苦参碱可下调Bcl-2，上调Bax，使Bcl-2/Bax的比值失衡，导致线粒体功能紊乱，释放细胞色素C到胞质，和转接分子Apaf-1形成凋亡复合体，激活Caspase-9，进而激活Caspase-3，使许多与细胞结构、细胞周期及DNA修复相关的蛋白或激酶失活，最终使细胞凋亡。作为细胞凋亡的启动者和执行者的Caspase-3，其表达下调致癌细胞凋亡失控与恶性肿瘤的发生发展有密切关系，苦参碱可通过上调Caspase-3蛋白的表达来诱导肿瘤细胞凋亡[1]。可抑制Caspase-3的活性，阻断细胞凋亡的Survivin蛋白，是目前发现的最强的凋亡抑制因子，其表达与细胞周期的分布密切相关，G2-M期表达最多，于G0-S期表达最少；有研究表明，苦参碱作用后的宫颈癌Hela细胞，停滞于G0-G1期的细胞增多，进入G2-M期的细胞明显减少，因而抑制了凋亡通路中Survivin的表达，解除了对Caspase的抑制，最终诱导Hela细胞凋亡[2]。PEG10是肝癌发生发展的重要基因，在多种肝癌细胞中高表达，而在正常组织中无表达，孟凡等[3]发现，苦参碱可抑制PEG10的表达，从而抑制肝癌细胞HepG2增殖，并诱导细胞凋亡。

1.1.2 干扰细胞周期 细胞增殖速度取决于细胞周期的长短，而细胞周期长短主要决定于G1期。CyclinD1是一种细胞周期调节蛋白，能促进肿瘤细胞的分化、增殖，抑制肿瘤细胞凋亡[4]，而Pin1是一种的多肽脯氨酰基异构酶，能够通过影响丝/苏-脯氨酸基序，改变信号传导通路，来促进Cyclin D1蛋白的表达[5]；许海等发现，苦参碱可减少宫颈癌组织中Pin1的表达，降低Cyclin D1蛋白含量，抑制宫颈癌细胞增殖[6]。另外，苦参碱可下调周期调控蛋白cvclinE的表达，减少晚G1期cyclinE/CDK2复合体形成，将多数肿瘤细胞阻滞于G1期，阻止其向S期转化，减少细胞DNA的形成，使细胞周期延长，从而抑制细胞的增殖。可见苦参碱和CKI可能通过干扰细胞周期来影响肿瘤细胞增殖。

1.1.3 干扰信号传导通路 与多种肿瘤相关的JAK-STAT通路和Wnt/β-蛋白信号传导通路，其异常活化可导致细胞异常增殖，有实验表明苦参碱可通过抑制通路中JAK1、JAK2、STAT3蛋白表达，使JAK-STAT通路活化受影响，从而抑制癌细胞增殖[7]。磷脂酰肌醇激酶PI3K介导的信号传导通路可调节细胞的分裂、分化、凋亡等活动，被PI3K激活的磷酸蛋白激酶p-Akt可抑制促凋亡蛋白Bad的激活，增加转录因子NF-kB的活性以及上调凋亡拮抗蛋白Bcl-2的表达水平，阻断Caspase系列的内源性凋亡途径，而苦参碱可通过抑制PI3K/Akt信号通路活化来诱导细胞凋亡[8]。另外，王桂秋等[9]发现，苦参碱通过抑制ERK1/2靶点的生理活性，进而抑制细胞周期调节因子Cyclin D1的表达来诱导前列腺癌PC-3M细胞凋亡。由此可见，苦参碱可通过影响多个信号传导通路来抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡。

1.2 抑制肿瘤细胞转移

1.2.1 影响端粒酶的活性 端粒酶的激活在恶性肿瘤细胞无限增殖及发生发展过程中发挥着重要作用。人端粒酶逆转录酶（hTERT）作为合成端粒酶重复序列的主要成分，是端粒酶激活的限速因素，hTERT的活性决定了端粒酶的活性，而hTERT活性的调节主要是通过转录水平的调节来实现。韦星等[10]发现苦参注射液联合顺铂可通过上调wtp53基因表达而抑制hTERT转录水平，从而抑制肝癌SMMC-7721细胞端粒酶活性，协同抗肿瘤细胞增殖。有研究报道[11]，苦参碱引起端粒酶活性下调所需的时间及药物浓度低于引起凋亡所需的时间及浓度，说明苦参碱可能通过抑制端粒酶活性来启动肿瘤细胞凋亡，而在凋亡启动后由于细胞的完整性受到破坏又会影响到端粒酶的活性和表达。由此可见，苦参通过抑制端粒酶活性碱诱导细胞凋亡可能是其发挥抗癌作用的机制之一。

1.2.2 抑制肿瘤细胞侵袭和转移 肿瘤细胞进行侵袭转移的前提是基膜与癌细胞之间的异质黏附，其进行侵袭周围组织以及侵入和穿出血管的基础是具有游走、侵袭能力。具有使细胞之间产生黏附功能的钙依赖性糖蛋白E-Cadherin，可减低肿瘤转移；而通过与细胞外基质中的透明质酸、层粘连蛋白和细胞骨架等蛋白结合的粘附分子CD44V6，可介导肿瘤细胞迁移，促进恶性肿瘤细胞的转移。苦参碱可通过降低粘附分子CD44、CD44V6和ICAM-1的表达，来抑制内皮细胞之间的黏附性，从而抑制肝癌细胞的侵袭和转移。基质金属蛋白酶家族MMPs通过破坏肿瘤细胞周围的物理屏障、重塑细胞粘附力以便肿瘤细胞向周围生长、参与降解细胞外基质促进肿瘤血管形成等机制促进肿瘤侵袭和转移，而苦参碱可通过下调MMP-2和MMP-9 mRNA的表达水平来抑制喉鳞癌细胞的粘附、运动力、侵袭。

1.2.3 逆转耐藥性 在肿瘤的综合治疗中，化疗是非常重要的治疗方法，可提高肿瘤患者生存率。但肿瘤的多药耐药（MDR）成为了临床化疗最棘手的难题。苦参碱可通过下调多药耐药基因（mdrl）的表达，抑制P-gp、糖粘蛋白P170、多药耐药相关蛋白（MRP）、肺耐药相关蛋白（LRP）的表达，降低AKT的磷酸化水平，上调细胞内cAMP表达，抑制端粒酶、DNA拓扑异构酶TOPOⅡ的活性，促进细胞凋亡、诱导分化等途径，抑制将化疗药物排出于细胞外，使细胞内药物浓度降低而产生的耐药的跨膜蛋白、囊泡和泡吐等排出途径，降低耐药细胞DNA的修复能力，干预MDR的产生，增强化疗药物的作用，从而逆转肿瘤细胞的多药耐药性。

1.2.4 对免疫功能的调控 恶性肿瘤的发生、发展及其预后与患者自身的免疫功能密切相关。机体中，细胞免疫是抗肿瘤的重要免疫机制，主要是通过NK细胞、T淋巴细胞和巨噬细胞发挥效应的。NK细胞通过表面受体与肿瘤细胞配体结合，传递活化性或抑制性信号，调节NK细胞活性，杀伤肿瘤细胞。肿瘤细胞常有人类NK细胞活化性受体配体的下调，如凝集素样同型二聚体（NKG2D）配体，从而阻止NK细胞对其识别和杀伤，逃避机体的免疫攻击。

2 讨论与展望

苦参碱具有广谱抗肿瘤作用，毒副作用小，对正常细胞不产生破坏，在临床抗肿瘤方面具有很广阔的应用前景。苦参碱对肿瘤细胞的抑制作用是多靶点的，其机制包括抑制肿瘤细胞增殖和诱导分化，诱导细胞凋亡，抗肿瘤细胞黏附与浸润转移，逆转肿瘤细胞的耐药性，抗血管形成，增强肿瘤宿主免疫功能等。但目前对苦参碱抗肿瘤作用的研究还处于初级探索阶段，大量实验结果仅能得出苦参碱与抗肿瘤的某些机制存在相关性，具体机制仍有待进一步深入系统的研究证实。对于苦参碱的相关研究多以体外细胞实验为主，考虑人体内环境与体外实验环境的巨大差异，需加强该药相关的动物实验及临床实验，以保证该药作用于人体后的抗肿瘤疗效及安全性，进一步为其用于临床抗肿瘤提供充足的理论基础。

参考文献

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