结核病短程化疗及其复发和对策

祁锦辉

[摘要] 短程化疗是治疗结核病的重要手段，应根据患者的实际情况，选择适宜的化学治疗方案。短程化疗是世界卫生组织推荐使用的治疗方法，其疗效已经得到肯定。但各地应根据疗效分析，研究短程化疗后复发的机制和影响因素，采取加强用药管理、用原方案重复治疗、随访一年、应用含有INH-RFP及PZA的抗结核化疗方案以及合理应用链霉素和乙胺丁醇等措施，使患者得到及早康复。

[关键词] 短程化疗；结核病；复发；对策

[中图分类号] R44 [文献标识码] A [文章编号] 1672-5654（2015）10（a）-0059-03

結核病是严重危害人类健康的一种慢性呼吸道传染病，已成为全球重大公共卫生问题[1]。到2000年，全球有1/3的人口感染了结核分枝杆菌，其中有800万～900万结核病新发病例，还有200万人因结核病而死亡[2]。尽管结核病发病率和死亡率有下降趋势，但其耐药率和复发率有抬高倾向。结核病化学疗法的每一突破性进展都与新药的开发分不开，继异烟肼（Isoniazid，INH，H）和利福平（Rifampicin-RFP，R）的发现使结核病化学疗法出现又一重大突破—短程督导化疗（DOTS）成功。短程化疗是结核病化学疗法的重要进展，具有痰菌快速阴转，更快地控制传染源以及疗程短，便于病人规律用药，完成疗程，提高治愈率等优点。

1短程化疗

1.1短程化疗方案的出现

将结核病化学疗法疗程缩短为6个月的大胆尝试是从东非/BMRC协作研究开始的，东非和世界各国一样，当时广泛采用的标准化疗方案是2SHT/16HT。在英国W.FOX教授论文精神指导下，东非/BMRC第一次研究采用SHR方案，每日给药1次连续6个月治疗，获得满化疗期时痰菌阳转率97%，停止治疗后，随访2年细菌学复发率为2%的惊人疗效。为了重复与验证这一结果，东非/BMRC第二次研究获得与第一次研究全相同的治疗效果。证明统治化疗近1/4个世纪的长化HS中加RFP可将原18～24个月的化疗期一举缩短2/3～3/4，从而开创了化学治疗的新时期，即短程化疗时代。

1.2短程化疗促进结核病细菌学发展

菌相学说认为，需治疗的结核病患者的结核病灶存在大量的结核菌，根据其代谢分为A菌群、B菌群和C菌群三种。而所有抗结核药都有不同程度的抑菌和杀菌作用，H和R具有较强杀菌力。SM和PZA只具有半数的作用，其他药物则较弱，对B菌群只有R和Z有作用，R在任何时期都具有灭菌力，与H合用作用增强。PZA在酸性环境即在巨噬细胞中或在急性炎症组织下的结核菌具有灭菌力，故以治疗初期2～3个月应用有效。任何一种抗结核药都对C菌群无能为力，R出现前仅H具有一定程度的较弱的灭菌能力，只能对病灶治愈时包裹病灶使病灶内菌消灭。R与H并用有可能灭菌，只要排菌阴性持续6个月即使残存有空洞停止治疗也无问题，结核病治疗所以能短期化疗就在于灭菌治疗可以杀灭B菌群，而其主要作用是R。

1.3改进化疗方案

20世纪70年代初，R被应用于化疗开创了短化时代以来，到目前为止还没有比R更有效的抗结核药。但1972年东非/BMRC短程化疗研究结果发表以来，短程化疗研究峰起云涌。短程化疗沿着改进不同药物组合，优化短程化疗方案上却有着值得重视的发展。这证明初治涂（+）肺结核6个月治疗是成功的，然而首期方案却存在两个缺点：①为了保证全疗程确实用药，病例选择对象均为住院治疗满6个月以上者。因而使得治疗结果广泛应用于人群受到了限制。②6SHR方案中SM每日肌注贯穿全疗程，这在药物选用和药物组合上还是不够满意。东非/BMRC第二次研究病例选择完全来源和现场实际，并获得与第一次研究完全相同的结果，即复发率均为2%，从而肯定了6SHR方案的效果不是偶然的。

1.4短程化疗的机理

利福平启动杀菌作用的速度较快，特别是具有高效杀灭短暂生长繁殖的半静止菌群的作用，吡嗪酰胺具有特殊的杀灭偏酸性环境结核菌的作用。因此，含有上述两种药物的化疗方案可缩短疗程。这是短程化疗方案之所以能使疗程缩短为6个月的主要根据。

1.5短程化疗的两阶段治疗

痰涂片阳性病人说明机体内病变部位的A类菌群大量繁殖。在化疗开始阶段称为疗程的强化阶段，这一阶段要用强有力的化疗方案，采用2种或以上的杀菌药，在2个月内杀灭大量繁殖的结核菌群，保证治疗成功。强化阶段治疗后称为疗程的继续治疗阶段，残留的少数菌群其代谢低下或处于半静止期，这一时期可采用利福平和异烟肼，以2～3种或4种药物联用，其目的在于巩固前一阶段疗效，继续杀灭残余菌群。要消灭“顽固”结核菌必须有足够长的化疗时间作为保证来防止复发。总疗程时间要保证在6个月。

1.6中国短程化疗研究

中国短程化疗治疗研究表明，满疗程痰菌阴转率一般在97%左右，短程化疗后2个月的痰菌阴转率与停药后的细菌学复发率呈平行关系，是衡量短程化疗治疗效果的一个重要指标。一般来说，2个月痰菌阴转率越高，复发率越低；2个月痰菌阴转越低，则复发率越高。SHRZ四药联用方案的2个月痰菌阴转率一般超过90%；SHR三药联用2个月具有较低的痰菌阴转率，一般在70%～80%之间波动，不含R的三药联用如SHT、SHE方案2个月阴转率更低；联用两种药物2个月阴转率很低，一般在40%～60%之间波动。

最佳的化疗方案应该是最佳的药物组合。最佳化疗方案应当是高效、速效、复发率低于3%，毒性低、病人乐于接受并能够广泛推广应用。

2短程化疗后复发

2.1短程化疗后复发的定义

凡完成疗程并停止治疗后随访期，X线上病变扩大出现新病变空洞形成或空洞扩大，出现积液，痰菌复阳与否均属复发。

2.2短程化疗后复发的机制

在抗结核药中，有抑制分裂繁殖旺盛菌发育速度的抑菌药、杀灭分裂增殖菌的杀菌药，同时对有丝分裂增殖而代谢处于休眠状态的“Resisters”也能杀灭的灭菌药。在短程化疗治疗方案中，就是依靠各种作用不同的抗结核药物组合并用，使结核病灶内各种处于代谢状态不同的结核菌一律彻底地被杀灭，这是短程化疗的最主要目标。

2.3影响复发的主要因素

①在短化治疗中R使用时间长短是影响复发的因素。②耐药性是细菌学复发的重要原因之一。③排菌持续长短与复发有直接关系。④服药规律与否对停药后复发率有一定影响。

既往研究表明[3-5]，短程化疗后复发结核病的患者的复发率与痰菌转阴时间呈现密切相关关系，但与排菌量没有明显关系；其中以治疗后1年内复发率为最高，患者的年龄因素、肺部空洞型病灶、家庭经济因素和痰菌转阴时间是造成复发的高危因素，同时遵照医嘱，按照规程治疗对降低复发率有积极意义。复治、年龄较大、耐2种及以上药物或耐多药也是危险因素[6]。

3短程化疗复发对策

短程化疗治疗后的复发较短化问世前时代的复发，从复发率看有大幅度下降，但并未绝迹。复发率还远高于感染发病率。因此短程化疗时代复发仍是结核控制工作中重要研究课题。

3.1加强用药管理

抗结核药的合理使用一直受到普遍的关注。在短程化疗治疗中，要加强患者服药管理，防止中断，遇有中断采取补救措施，继续治疗免复发。

3.2用原方案重复治疗

短程化疗治疗后的复发特点是复发后的细菌绝大多数对药物敏感，因此，可用原方案重复治疗，效果仍很好。

3.3至少进行为期一年的随访

为减少复发、防止传染，不应取消随访，而应把随访定为一年。减少复发率的标准是什么？最理想的复发率应相当于同期同类人群的感染发病率水平，成功的短程化疗治疗后复发率现在还是3%以下，实际实施条件下还远高于此，现在结核病逐年减少，发现1例病人是很难的，代价也是很高的。而在短程化疗治愈后停药病人中第一年能发现1%～3%的病人这是发现患者的一个极好途径，而所花代价又十分低廉。

短程化疗治疗后随访一年的意义与过去不同，过去防止复发则是及早发现传染源，因为90%的细菌学复发都发生在停药后头一年。这一年随访不是增加管理项目，而是继续治疗，更是早期发现传染源的需要。对家庭经济贫困者，年龄大的肺部空洞型患者进行持续一年的重点随访是降低复发率的有效措施。

3.4应用含有INH-RFP及PZA的抗结核化疗方案

其灭菌潜能及疗效是通过治疗2个月后，痰菌阴转率以及停止治疗后的复发来判定的含上述药物的短程化疗。经2个月治疗，痰菌阴转率可达90%以上，完成療程后治愈率超过90%，复发率低于5%，含上述三药方案的另一优点是药物不良反应较少。易遵医嘱服用。甚至复发后结核病仍为敏感病例，能成功地复治。

3.5合理应用链霉素和乙胺丁醇

链霉素、乙胺丁醇的杀菌能力逊于RFP、INH、PZA，防止耐LNH耐RFP菌的能力差，但被认为在复治耐药病例的治疗中能发挥一些作用。含链霉素方案可以增加神经系统不良反应的发生率，增加损害位听神经和肾脏的发生机会，病人顺从性差，而乙胺丁醇的治疗效果与链霉素较为相近，初治肺结核治疗方案以乙胺丁醇替代链霉素，既可以避免注射痛苦，减少交叉感染，还能有效减少链霉素不良反应的发生。

防治结核病所取得的进步远不能使人们感觉鼓舞，对人仍是一个实质性的威胁，通过改进诊断方法和应用多年的历经检验的方法治疗，很多病例可以简单地得到控制[7]。短程化疗确实可以发挥应有的作用，但各地应根据疗效分析，得出影响复发的因素，采取得力的措施，使患者得到及早康复。

[参考文献]

[1] World Health Organization. Global Tuberculosis Control- Surveillance， Planning， Financing： Who Report 2007[M].Geneva：world Health Organization，2007：9-10.

[2] Corbett EL， Watt CJ， Walker N， et al. The growing burden of tuberculosis： Global trends and interactions with the HIV epidemic[J].Archives of Internal Medicine，2003，163：1009-1021.

[3] 吕灿明，钱明.新发涂阳肺结核完成治疗病例的二年随访观察[J].结核病健康教育，2000，20（4）：170-172.

[4] 严碧涯，汪钟贤.第1批肺结核短程化疗研究5年随访报告[J].中国防痨杂志，1993，15（4）：166-168.

[5] 结核病控制项目协作组.全间歇短程化疗方案治疗新发涂阳肺结核的远期疗效分析[J].中华结核和呼吸杂志，1997， 20（3）：164-166.

[6] 王国杰，徐吉英，王国斌，等.河南省结核病耐药水平对全程督导短程化疗效果的影响[J].中华结核和呼吸杂志，2006， 29（8）：527-530.

[7] [美]默森，布莱克，米尔主编；郭新彪主译.国际公共卫生：疾病，计划，系统与政策（原著第2版）[M].北京：化学工业出版社，2009.

（收稿日期：2015-07-21）